近日，頂級科研期刊Cell發(fā)布了一篇足以改寫衰老教科書的重磅論文：立足過去10年的衰老研究，對原有的九大衰老標(biāo)識進(jìn)行了更新與完善，增加了慢性炎癥、腸道微生物失調(diào)、巨自噬失活三個新的衰老標(biāo)識，并分為基本標(biāo)識(負(fù)面影響)、拮抗標(biāo)識(低水平有益高水平有害)、綜合標(biāo)識(直接影響組織穩(wěn)態(tài)和功能)三類：

基本標(biāo)識

基因組不穩(wěn)定(genomic instability)

端粒磨損(telomere attrition)

表觀遺傳改變(epigenetic alterations)

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡(loss of proteostasis)

巨自噬失活(disabled macroautophagy)

拮抗標(biāo)識

營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)(deregulated nutrient-sensing)

線粒體功能障礙(mitochondrial dysfunction)

細(xì)胞衰老(cellular senescence)

綜合標(biāo)識

干細(xì)胞耗竭(stem cell exhaustion)

細(xì)胞間通訊改變(altered intercellular communication)

慢性炎癥(chronic inflammation)

腸道微生物失調(diào)(dysbiosis)

從科學(xué)家在秀麗隱桿線蟲中分離出第一批長壽菌株以來，衰老研究領(lǐng)域便飛速發(fā)展，但始終缺少一個系統(tǒng)性的框架。2013年，在多年研究的基礎(chǔ)之上，一篇名為《衰老標(biāo)識》(The Hallmarks of Aging)的論文應(yīng)運(yùn)而生，首次提出了“9大衰老標(biāo)識”的概念。

2013年提出的9大衰老標(biāo)識

該理論總結(jié)了不同生物衰老的共同特征，成為衰老研究領(lǐng)域的基石。毫不夸張地說，從此之后整個衰老研究領(lǐng)域基本上是在9大衰老標(biāo)識的框架內(nèi)展開，無論是探究導(dǎo)致衰老的分子機(jī)制，測量衰老程度，亦或是測試能夠減緩衰老的干預(yù)手段，都不例外。

然而，隨著近些年衰老研究領(lǐng)域涌現(xiàn)了許多新發(fā)現(xiàn)，研究人員認(rèn)為需要對9大衰老標(biāo)識進(jìn)行更新與補(bǔ)充。例如，2013年該理論提出時，許多抗衰干預(yù)措施的研究都是在酵母、線蟲、果蠅等非哺乳動物模型中完成，不排除在小鼠、人類身上失敗的可能。

于是，提出9大衰老標(biāo)識的原班人馬重新集結(jié)，提出了新的12大衰老標(biāo)識。它們將成為指導(dǎo)未來衰老研究的新框架，尤其是3個新增標(biāo)識，大概率將成為未來的研究熱點(diǎn)與抗衰靶點(diǎn)。

一、慢性炎癥

炎癥是免疫反應(yīng)的“先導(dǎo)部隊(duì)”，讓我們疼痛、發(fā)紅、腫脹，但在免疫反應(yīng)清除了傷口處的病原體后炎癥就會消失，這種急性炎癥有利于維持健康。

衰老過程中，我們體內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子、生物標(biāo)志物(例如CRP)隨之增多，導(dǎo)致炎癥加劇。與此同時，受炎癥影響免疫功能不斷下降，此消彼長，最終形成慢性炎癥，導(dǎo)致細(xì)胞衰老、器官功能衰退，引發(fā)多種疾病。

慢性炎癥與疾病

慢性炎癥與其他衰老標(biāo)識的關(guān)系非常密切，其他衰老標(biāo)識造成的紊亂是因，慢性炎癥是果，如表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失都能使促炎蛋白過度表達(dá)，從而引發(fā)慢性炎癥。

所有其他衰老標(biāo)識引發(fā)的紊亂都可能導(dǎo)致慢性炎癥，抗炎干預(yù)措施能夠延長健康壽命與壽命

研究表明，抗炎干預(yù)可有效延長健康壽命與壽命，例如歷史研究表明抑制炎癥因子TNF-α就能夠有效預(yù)防肌肉減少癥，改善衰老大腦的認(rèn)知能力。

此外在日常生活中，富含Omega-3不飽和脂肪酸、黃酮、多酚、膳食纖維的食物，姜黃素、槲皮素等補(bǔ)劑，以及體育鍛煉等，都可有效改善慢性炎癥。

二、腸道微生物

出生時，我們從母親的產(chǎn)道內(nèi)得到了第一批腸道微生物，然后在遺傳變異、飲食、生活習(xí)慣、地理環(huán)境等因素影響下，它們漸漸形成不同的微生物群落，在營養(yǎng)消化和吸收、抵御病原體、產(chǎn)生維生素等必需代謝物等生理過程中扮演著重要角色。

腸道微生物組影響人體健康的基本機(jī)制

隨著年齡增長，腸道菌群群落的結(jié)構(gòu)和活動逐漸發(fā)生改變，最終導(dǎo)致菌群多樣性降低，有益菌減少而兼性厭氧菌增多。

這些改變會導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)，可能會引發(fā)肥胖、2型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、癌癥等諸多疾病。

有助于改變腸道微生物組構(gòu)成的干預(yù)方法：

窄譜抗生素：清除或減量具有某種特征的腸道細(xì)菌;

益生菌：外界引入某種被認(rèn)為“更優(yōu)越”的細(xì)菌，希望它們可以改變原有的生態(tài)環(huán)境;

糞菌移植(FMT)：一般需經(jīng)過廣譜抗生素預(yù)處理把腸道變成無主之地，再移植引入別人的菌群;

熱量限制：通過引起腸道微生物組結(jié)構(gòu)變化，增加腸道菌群多樣性。

三、巨自噬失活

巨自噬是自噬的主要形式，可以輕松吞下各種大分子、細(xì)胞器、甚至微生物(下文巨自噬簡稱為自噬)。

自噬過程中，隔離膜或吞噬泡包裹住細(xì)胞質(zhì)中需要回收的物質(zhì)形成自噬體，然后自噬體與細(xì)胞內(nèi)的溶酶體融合，溶酶體酶便可將自噬體及其內(nèi)容物降解。

巨自噬過程

自噬的主要功能是備荒與維穩(wěn)。

“備荒”，即面對饑餓或參與有氧運(yùn)動時，自噬可以降解大分子，維持蛋白質(zhì)合成和能量產(chǎn)生，使機(jī)體得以在惡劣環(huán)境或代謝應(yīng)激狀況下保全。

“維穩(wěn)”，即通過自噬清除外來的病原體或錯誤折疊的蛋白質(zhì)或者聚集物，維持身體內(nèi)部穩(wěn)態(tài)。

綜上所述，自噬在身體健康和正常生理功能中必不可少。但隨著年齡增長，自噬相關(guān)基因(如ATG5、ATG7和BECN1)表達(dá)減少，自噬能力降低，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集體和功能失調(diào)的細(xì)胞器積累，病原體清除能力下降，炎癥加劇，這些因素共同加速了衰老。

研究表明，刺激自噬有助于增加模式生物的健康壽命和壽命，如小鼠口服亞精胺改善多個器官自噬能力后，壽命延長25%;綠茶、咖啡、花生、黑巧克力等食物可增強(qiáng)自噬……

四、12個衰老標(biāo)識+8個健康標(biāo)識+8個層次=衰老

衰老標(biāo)識都不是孤立存在，而是牽一發(fā)而動全身，它們與8個健康標(biāo)識、8個層次相互關(guān)聯(lián)，具體關(guān)系如下圖：

12個衰老標(biāo)識、8個健康標(biāo)識、8個層次之間的關(guān)系

研究人員認(rèn)為，衰老與屏障完整、微擾抑制等8個健康標(biāo)識的惡化有關(guān)，這種變化又會對分子、細(xì)胞器、細(xì)胞等8個層次產(chǎn)生影響。

總而言之，12個衰老標(biāo)識、8個健康標(biāo)識、8個層次彼此交織成網(wǎng)，共同解釋了衰老過程中的一些變化。

五、氫氣療法+益生菌可對抗衰老

氫氣的抗氧化特性具有多種作用，可以對抗過敏、炎癥、癌癥和許多其他疾病。顯著的療效、廣譜有效性、沒有任何安全問題，使氫氣療法成為下一代清潔且經(jīng)濟(jì)的治療方法。

目前，氫氣已經(jīng)用于多種疾病的輔助治療，如動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、癌癥、糖尿病、中風(fēng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)退行性疾病、炎癥相關(guān)疾病、皮炎、胰腺炎等。

1、氫氣療法在代謝相關(guān)疾病中的應(yīng)用

以糖尿病為例，研究發(fā)現(xiàn)，在患有 2 型糖尿病的患者中，富氫水可以改善葡萄糖和脂質(zhì)代謝;氫氣用于治療 1 型糖尿病，作為胰島素的替代品，它具有與胰島素相似的代謝作用;此外，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可以改善 2 型糖尿病腎病以及相關(guān)癥狀。

2、氫氣療法在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用

以阿爾茨海默病為例，研究已經(jīng)證明了，氫氣在不同的阿爾茨海默病(AD)模型中的積極作用。例如，富氫水可以預(yù)防認(rèn)知障礙、降低氧化應(yīng)激(OS)水平;《美國科學(xué)院院報(bào)》上的一篇論文指出，IL-1&beta的細(xì)胞因子與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)，氫氣能夠選擇性地清除線粒體內(nèi)產(chǎn)生的羥基自由基，并通過清除過量的線粒體活性氧，抑制導(dǎo)致NLRP3激活的級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制IL-1&beta和IL-18的產(chǎn)生。

3、氫氣療法在心血管疾病中的應(yīng)用

許多基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證明，氫療法可以預(yù)防心血管疾病，改善心臟功能;氫療法還可以防止動脈粥樣硬化和心肌損傷的發(fā)展;通過吸入氫氣可降低心肌梗塞的程度，而不會影響血流和血壓;氫氣可治療動脈粥樣硬化，并降低心肌缺血再灌注損傷(MIRI)。

4、氫氣療法在抑制腫瘤形成中的應(yīng)用

氫氣除了能降低抗腫瘤藥物、放射療法治療造成的副作用外，最近的臨床研究發(fā)現(xiàn)，每天飲用富氫水的的肝腫瘤患者，可以減少放療引起的氧化應(yīng)激，提高他們的生活水平，同時不會影響患者抗腫瘤治療的效果。

目前在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，益生元已被證明能夠有效地預(yù)防老年人群的特殊病理狀況。在這些機(jī)制中，最重要的是抑制慢性炎癥，在老年人中上調(diào)的促炎細(xì)胞因子的合成減少，如白細(xì)胞介素IL-6、IL-8和IL-10，以及腫瘤壞死因子(TNF)，增加了壞死淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞。

調(diào)節(jié)腸道菌群可以減少炎癥反應(yīng)，提高適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而對抗免疫衰老。其他機(jī)制是調(diào)節(jié)碳水化合物的降解、提高抗氧化活性、產(chǎn)維生素B和共軛亞油酸、調(diào)節(jié)脂肪沉積和新陳代謝、預(yù)防胰島素抵抗等。此外，這些機(jī)制還包括改善腸道屏障功能，減少短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，增加脂質(zhì)代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中重要作用的酶，限制熱量攝入。此外，腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)宿主的一些基因表達(dá)來影響宿主的衰老。

因此，腸道微生物能夠調(diào)節(jié)治療特定的年齡相關(guān)疾病，而且可以作為對抗衰老過程的治療方案。例如，已經(jīng)有研究表明，口服從健康百歲老人中分離出的雙歧桿菌亞株可以改善細(xì)胞、體液和非特異性免疫功能和小鼠腸道中的免疫屏障功能。

因此，隨著研究進(jìn)一步深入，通過氫氣療法+調(diào)整腸道菌群，有望提高老年人的壽命，改善生活質(zhì)量。

參考文章

López-Otín C, Blasco M A, Partridge L, et al. Hallmarks of aging: An expanding universe[J]. Cell, 2023.

趙學(xué)佳, 沈葹, 朱志玲,等. 氫氣在疾病治療中的應(yīng)用[J]. 臨床藥物治療雜志, 2021, 19(2):5.

腸道菌群在衰老過程中的作用與抗衰老的干預(yù)效果(李志明、聶超，深圳華大生命科學(xué)研究院精準(zhǔn)健康研究所健康衰老研究中心)