類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為特殊表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，臨床的特征表現(xiàn)是雙側(cè)對(duì)稱性的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，并伴有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、晨僵、關(guān)節(jié)軟骨破壞等。其病理特征主要有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜血管翳形成及關(guān)節(jié)軟骨破壞等。

根據(jù)《中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展報(bào)告2020》，我國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者平均發(fā)病年齡只有45歲，我國(guó)除了患者人數(shù)多以外，還呈現(xiàn)延誤診治多、重癥患者多、出現(xiàn)合并癥者多的特點(diǎn)。

目前，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療藥物，主要有三類。第一類是非甾體抗炎藥(NSAIDs)，容易引起胃腸道反應(yīng);第二類是糖皮質(zhì)激素，雖然可以迅速緩解癥狀，但長(zhǎng)期服用可引起骨質(zhì)疏松、高血壓、易發(fā)感染等副作用;第三類是慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARDs)，其副作用主要有胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、白細(xì)胞降低等。

氧化應(yīng)激和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激(Oxidative stress，OS)參與了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制影響較大。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化系統(tǒng)作用超過(guò)抗氧化系統(tǒng)作用，引起兩者作用失衡的一種狀態(tài)。這種失衡的狀態(tài)不僅可引起脂質(zhì)過(guò)氧化和DNA氧化損傷，而且還會(huì)引起機(jī)體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，這是許多疾病發(fā)病過(guò)程中的生理病理基礎(chǔ)。

氧化應(yīng)激還會(huì)促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)和活性氮(Reactive nitrogen species，RNS)，損傷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA 等生物分子及線粒體，進(jìn)而引起機(jī)體器官的損害。

氧化應(yīng)激造成類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的氧化損傷主要由ROS和RNS 所致，它們是機(jī)體在新陳代謝過(guò)程中生成的有害自由基。ROS破壞關(guān)節(jié)滑液中的透明質(zhì)酸、抑制軟骨基質(zhì)生成、進(jìn)行軟骨降解，最終造成了關(guān)節(jié)軟骨的損傷;RNS能造成脂質(zhì)氧化損傷、蛋白變性、DNA 突變等，進(jìn)而影響到細(xì)胞內(nèi)核。

患者體內(nèi)的氧化標(biāo)記物，如丙二醛(malondialdehyde，MDA)、8-羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤(8-hydroxy-2'-deoxyguanosine，8-OHdG)、蛋白羰基(protein carbonyl)等水平升高，說(shuō)明超量的自由基對(duì)機(jī)體多種分子結(jié)構(gòu)造成了損傷。

氫氣治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究

2007年，日本教授Ohsawa等發(fā)現(xiàn)了氫氣在腦缺血再灌注損傷動(dòng)物模型中，具有改善腦部損傷的作用，他推測(cè)氫氣可選擇性中和ROS和RNS。此后，出現(xiàn)了大量關(guān)于氫氣治療疾病的報(bào)道，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，也有了臨床應(yīng)用的研究。因?yàn)闅錃獾倪x擇性抗氧化作用，所以氫氣也被應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療上。

我國(guó)第二軍醫(yī)大學(xué)的孟嘉，通過(guò)建立小鼠風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的模型，予以氫氣干預(yù)，觀察小鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀是否得以緩解，同時(shí)進(jìn)行組織切片，在鏡下觀察關(guān)節(jié)改變的情況。該研究結(jié)果除了幫助人們明確氫氣對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用及其分子機(jī)制，也為以后臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)。

研究人員采用小鼠模型，通過(guò)膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(Collagen-induced arthritis，CIA)的方法，建立相關(guān)模型。

隨后，選取30只小鼠，隨機(jī)分為正常組、CIA對(duì)照組和富氫水治療CIA 組，每組各10只小鼠。富氫水組的小鼠，在第一免疫后7天開(kāi)始，每天腹腔注射富氫水(10ml /kg)，直至45天實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)停止注射，其余小組均為腹腔注射生理鹽水。

實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行病理學(xué)評(píng)分(從滑膜細(xì)胞增殖情況、炎癥細(xì)胞侵蝕情況、血管翳形成、炎癥和骨質(zhì)侵蝕五個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分)，結(jié)果如下圖所示：

圖A為正常對(duì)照組;圖B為CIA造模組，可見(jiàn)增生的滑膜組織、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、血管翳的產(chǎn)生以及部分骨質(zhì)受到侵蝕;圖C為富氫水治療組，可見(jiàn)少量增生的滑膜組織、中性粒細(xì)胞有少量浸潤(rùn)和輕微的骨侵蝕。

進(jìn)一步的病理學(xué)評(píng)分表明，富氫水治療組較CIA模型組小鼠在各項(xiàng)指標(biāo)病理評(píng)分上明顯降低。

接下來(lái)，研究人員分析了氫氣對(duì)抗氧化系統(tǒng)的影響。

首先，以雙氧水(H2O2)作為刺激，造成氧化應(yīng)激的環(huán)境;接下來(lái)觀察應(yīng)用富氫培養(yǎng)基對(duì)雙氧水處理的，成纖維細(xì)胞生物學(xué)行為的變化。

研究發(fā)現(xiàn)，使用雙氧水處理后，成纖維細(xì)胞增殖受到抑制，早期凋亡的細(xì)胞也增多了，成纖維細(xì)胞內(nèi)O2 -和正常對(duì)照組相比也明顯升高，說(shuō)明雙氧水可以造成成纖維細(xì)胞內(nèi) ROS升高，造成細(xì)胞早期凋亡;之后，應(yīng)用富氫培養(yǎng)基，成纖維細(xì)胞早期凋亡數(shù)減少了，細(xì)胞內(nèi)的O2 -也降低了。這說(shuō)明氫氣可以減輕氧化應(yīng)激效應(yīng)。

如上圖所示，經(jīng)過(guò)雙氧水處理的成纖維細(xì)胞，DCGDA熒光增強(qiáng)，說(shuō)明活性氧生成增多;氫氣處理組，DCGDA 熒光減弱，說(shuō)明活性氧減少;雙氧水+氫氣組熒光強(qiáng)度明顯低于雙氧水組，說(shuō)明氫氣可以減少活性氧的生成。

如上圖所示，富氫培養(yǎng)基可以顯著升高雙氧水處理后的SOD、GSH水平;同時(shí)，也降低了 MDA、8-OHdG 的水平。說(shuō)明氫氣可以直接中和.OH 和 ONOO-，從而提高了成纖維細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的能力，減少了氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生。

綜上，研究人員認(rèn)為氫氣通過(guò)抑制機(jī)體過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可以有效的抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病的發(fā)展。

氫氣治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)

2014年，日本學(xué)者在《International Immunopharmacology》(國(guó)際藥理學(xué))雜志上，發(fā)表了氫對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果的研究。

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在證明氫在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性。

該研究共有26名患者(中途2名患者因故退出，實(shí)際完成試驗(yàn)的共24名患者)，和20名健康人參與。將患者和健康人，按照1:1，分為氫氣組合對(duì)照組。經(jīng)過(guò)四周治療后，計(jì)較兩組的DAS28指標(biāo)(用于評(píng)估類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀)改善情況，以及生化指標(biāo)(8-OHDG、血清細(xì)胞因子、TNF-α 和 IL-6)變化。

結(jié)果一：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者癥狀減輕。

如上圖所示，在12名氫氣組患者中(圖標(biāo)為●)，DAS28評(píng)分在治療后從5.18 ±1.16降至 4.02±1.25，并在 4 周后降至3.74 ±1.22。其中，7名患者改善情況良好，4名患者改善情況為中等，僅有1名患者未見(jiàn)明顯改變。而對(duì)照組(圖標(biāo)為▲)則未見(jiàn)明顯改變。

結(jié)果二：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者IL-6(白細(xì)胞介素-6)、CRP(C反應(yīng)蛋白)、8-OHDG(8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷)、MMP3(基質(zhì)金屬蛋白酶-3)、水平顯著降低。

如上圖所示，氫氣組IL-6水平在治療后水平顯著低于對(duì)照組，但TNF-α水平未見(jiàn)明顯改變。

如上圖所示，氫氣組CRP、8-OHDG、MMP3在治療后，水平顯著低于對(duì)照組。

如上圖所示，IL-6(白細(xì)胞介素-6)、CRP(C反應(yīng)蛋白)、8-OHDG(8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷)、MMP3(基質(zhì)金屬蛋白酶-3)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而氫氣干預(yù)則有效阻斷了這個(gè)過(guò)程。

研究結(jié)論

綜合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)，說(shuō)明氫氣可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，控制炎癥癥狀，還可用于預(yù)防與年齡相關(guān)的炎癥性疾病。

參考資料

孟嘉. 氫氣在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用及機(jī)制研究[D]. 中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué),2017.

Ishibashi T, Sato B, Shibata S, et al. Therapeutic efficacy of infused molecular hydrogen in saline on rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study[J]. International Immunopharmacology, 2014, 21(2): 468-473.