為什么人們對腫瘤會“談虎色變”?主要原因是腫瘤的疾病進(jìn)程會給患者帶來巨大的身心痛苦,治療過程中也會給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。特別是多數(shù)腫瘤難治愈、易復(fù)發(fā),患者家庭常常會遭遇到“人財(cái)兩空”的不幸結(jié)果。

當(dāng)前腫瘤的治療手段日趨豐富,患者生存期不斷延長。但遺憾的是,人類依舊沒能戰(zhàn)勝腫瘤,很多患者最終還是出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,而且很多復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤對原來的治療方法出現(xiàn)耐藥性。

那么是什么原因造成腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥性呢?

科學(xué)研究發(fā)現(xiàn),腫瘤非�！敖苹�”。它們總能找到一些新招數(shù),比如拓展領(lǐng)地(遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移)、逃避監(jiān)視(免疫耐受)、逆境生存(腫瘤耐藥)、卷土重來(腫瘤復(fù)發(fā)),用這些“奇招”,腫瘤一次又一次的逃脫了“圍剿”。

世界腫瘤研究領(lǐng)域的頂級科學(xué)家Robert A. Weinberg 教授和Douglas Hanahan教授每隔10年就會總結(jié)腫瘤的標(biāo)志性特征。

在最近的2022年版研究成果中,他們解鎖了表型可塑性作為新的腫瘤標(biāo)志性特征,即腫瘤細(xì)胞可以通過脫分化、轉(zhuǎn)分化或者異常分化而改變表型,這些改變的底層原因是遺傳、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號通路和代謝通路的系統(tǒng)性變化。

由此可見,腫瘤細(xì)胞通過“狡猾”的自我調(diào)整,能適應(yīng)轉(zhuǎn)移臟器的新環(huán)境,適應(yīng)免疫監(jiān)視下的抑制性環(huán)境,適應(yīng)放化療和靶向治療后的不利環(huán)境。

實(shí)際上,人體中的細(xì)胞就像生活在社會中的人,每個細(xì)胞都有明確的分工和定位。就像人們分工協(xié)作維持社會有序運(yùn)轉(zhuǎn),細(xì)胞也各司其職保障人體有條不紊。

在人類社會,危害社會秩序的人會被繩之以法。在人體內(nèi),那些脫離正確分化軌跡產(chǎn)生癌變的細(xì)胞也會被免疫系統(tǒng)清除。但是仍有極少數(shù)異常分化的細(xì)胞格外強(qiáng)大,脫離了發(fā)育信號和免疫系統(tǒng)的控制,出現(xiàn)了惡性增殖,從而產(chǎn)生腫瘤。

我們2020年在自然通訊雜志(Nature Communications)上發(fā)表論文,提示了分化進(jìn)程的破壞是腫瘤發(fā)生的重要原因。

異常分化形成的腫瘤其實(shí)還保留了很多原生組織正常細(xì)胞的特點(diǎn),例如前列腺癌細(xì)胞和前列腺正常管腔上皮細(xì)胞一樣,都響應(yīng)雄激素信號。但是與正常細(xì)胞相比,腫瘤細(xì)胞也具有新特性,例如在面對環(huán)境壓力的時(shí)候,腫瘤細(xì)胞似乎能以更靈活的方式應(yīng)對不良環(huán)境,能屈能伸又不受約束。這種獨(dú)特的“性格”讓腫瘤細(xì)胞像特種兵一樣能在各種逆境下存活下來甚至活得精彩。因此,可塑性成為了腫瘤細(xì)胞重要的“性格底色”。

圖1. 腫瘤可塑性與腫瘤的演進(jìn)特征

廣義上講,腫瘤細(xì)胞的可塑性體現(xiàn)在以下幾個方面:

一是身份可變(遺傳可塑性)。腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳異常、轉(zhuǎn)錄調(diào)控失調(diào)、促癌信號激活,總而言之就是控制細(xì)胞行為的分子網(wǎng)絡(luò)變了,這就像一個犯罪嫌疑人能隨意換身份證,就讓針對它身份特征的靶向治療失去效果。

二是不挑食(代謝可塑性)。腫瘤細(xì)胞不挑食,有糖的時(shí)候吃糖,啟動糖代謝通路;糖沒有了,可以用脂肪酸,脂代謝通路激活。另外,我們在2017年的細(xì)胞代謝雜志(Cell Metabolism)中也發(fā)現(xiàn)腫瘤可以把某些營養(yǎng)物質(zhì)用作信號分子。

三是千變?nèi)f化(表型可塑性)。腫瘤細(xì)胞還是百變超人,能改變形態(tài)方便移動(如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化),也能模擬其他細(xì)胞(如骨轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞模擬成骨細(xì)胞,轉(zhuǎn)移到肝的結(jié)直腸癌細(xì)胞采用肝細(xì)胞的代謝方式)。因此腫瘤細(xì)胞能適應(yīng)不同轉(zhuǎn)移灶的生活環(huán)境,玩得風(fēng)生水起。

我們2021年在自然通訊(Nature Communications)上發(fā)表文章,闡明了前列腺癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化后更能促進(jìn)其在骨轉(zhuǎn)移部位的生長。同時(shí),腫瘤細(xì)胞的可塑性變化也改造著微環(huán)境,讓微環(huán)境更能符合腫瘤細(xì)胞的口味和需要。例如,腫瘤細(xì)胞能過表達(dá)PD-L1分子抑制T細(xì)胞對腫瘤的殺傷活性,這也是2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。我們剛剛發(fā)表在臨床研究雜志(The Journal of Clinical Investigation)上的文章發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞能促進(jìn)周圍的成纖維細(xì)胞釋放更多的生長信號,反過來促進(jìn)癌細(xì)胞的生長。去年我們發(fā)表在自然(Nature)上的文章也發(fā)現(xiàn)微環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)調(diào)控腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的相互作用。

由此我們得出結(jié)論,即腫瘤細(xì)胞的可塑性導(dǎo)致其能力強(qiáng)悍、能屈能伸、又千變?nèi)f化,使其擅長適應(yīng)新環(huán)境,甚至能適應(yīng)逆境,進(jìn)而使得腫瘤成為難以治愈的疾病。

目前一些最新的研究已經(jīng)開始考慮如何靶向可塑性本身,抑制腫瘤細(xì)胞可塑性,讓變化的腫瘤靜止下來。例如在治療前列腺癌的時(shí)候,使用JAK抑制劑輔助治療,抑制可塑性。這種針對可塑性設(shè)計(jì)治療方案可能為治愈腫瘤帶來新的希望。

(作者:張寶童 夏思源 作者單位:南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類細(xì)胞生物和遺傳學(xué)系)