摘要

根據(jù)中國(guó)殘疾人聯(lián)合會(huì)保守估計(jì)，我國(guó)0至20歲以上的自閉癥患者約有500萬。自閉癥的病因目前還不清楚，其病理生理學(xué)機(jī)制亦十分復(fù)雜。目前，學(xué)者們的廣泛認(rèn)為，氧化應(yīng)激在孤獨(dú)癥的病理生理機(jī)制上有重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥的一些癥狀是由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的【1】。例如：自閉癥患者的尿液中，氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平高于對(duì)照組，其水平與自閉癥的嚴(yán)重程度正相關(guān)【2】;自閉癥患者的脂質(zhì)過氧化水平增加[1-7]，自閉癥兒童對(duì)氧化應(yīng)激的易感性高于對(duì)照組【3】，一些自閉癥兒童的還原型谷胱甘肽總水平降低，而活性氧和氧化型谷胱甘肽水平升高，谷胱甘肽S移換酶(glutathione S-transferase，GST)和過氧化氫酶的活性水平降低【4】。(谷胱甘肽S移換酶是一組與肝臟解毒功能有關(guān)的酶，過氧化氫酶存在于紅細(xì)胞及某些組織內(nèi)的過氧化體中，它的主要作用就是催化H₂O₂分解為H₂O與O₂，使得H₂O₂不與O₂在鐵螯合物作用下反應(yīng)生成有害的-OH)

氫氣在預(yù)防氧化應(yīng)激【5】方面兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，它能減少羥基自由基;其次，氫不與其他活性氧物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，氫對(duì)某些疾病具有治療效果，例如肝損傷【6】，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化【7】等，同時(shí)，有人提出氫可以減輕自閉癥的一些癥狀【8】。

第一章：自閉癥和氧化應(yīng)激的關(guān)系

美國(guó)學(xué)者Colin A. Heberling等人【9】提出了一個(gè)氧化應(yīng)激和自閉癥的關(guān)系模型。首先，氧化應(yīng)激引起硫代謝異常;其次，引起腸道細(xì)菌異常或細(xì)菌過度生長(zhǎng);最后，由此引起腸道通透性增加，使有毒物質(zhì)透過腸道進(jìn)入血液系統(tǒng)，再突破血腦屏障影響大腦發(fā)育。整個(gè)過程如下圖所示。

為了揭示自閉癥可能的發(fā)病機(jī)制，在通過血清、尿液檢驗(yàn)，尋找可靠的ASD生物標(biāo)志物的研究中，有證據(jù)表明ASD患者在轉(zhuǎn)甲基化和轉(zhuǎn)硫代謝途徑方面存在缺陷，這與含硫氨基酸(蛋氨酸、半胱氨酸)的代謝有關(guān)【10、11】。

甲基化和轉(zhuǎn)硫途徑

與對(duì)照組相比，ASD患者代謝物腺苷和 SAH(S-腺苷高半胱氨酸)含量升高，蛋氨酸、SAM(Sadenosyl 蛋氨酸)、高半胱氨酸、胱硫醚和半胱氨酸含量減少。分析結(jié)果表明ASD患者的SAH和腺苷存在代謝瓶頸，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是主要原因。

這種代謝缺陷會(huì)造成一系列危害。半胱氨酸是產(chǎn)生谷胱甘肽生產(chǎn)的物質(zhì)之一，谷胱甘肽是人體的天然抗氧化劑，也是體內(nèi)有毒重金屬代謝的主要參與者。ASD患者中谷胱甘肽的含量減少，表明存在氧化應(yīng)激。所以，ASD患者更容易受到有毒重金屬的影響。試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，ASD患者尿液樣本中的汞含量明顯低于對(duì)照組，證明了毒重金屬代謝功能受損【12】。

ASD患者對(duì)外來有毒物質(zhì)，尤其是酚類化合物的解毒能力也存在缺陷。例如退燒、止痛藥撲爾敏(主要成分是對(duì)乙酰氨基酚)，其代謝需要將硫酸鹽轉(zhuǎn)移到外源性化合物上。硫酸鹽的合成需要半胱氨酸，而ASD患者體內(nèi)半胱氨酸水平低于正常人。因此，氧化應(yīng)激也是導(dǎo)致這種損害的原因。

綜上，ASD患者更容易受氧化應(yīng)激影響、造成有毒重金屬、酚類化合物的代謝功能受損。

在另一項(xiàng)研究中，雙歧桿菌和乳酸桿菌菌株被證明具有抗氧化作用，雙歧桿菌的作用比乳酸桿菌的作用更大【13】。雙歧桿菌數(shù)量減少，會(huì)導(dǎo)致對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性增加，從而使硫代謝不足，并增強(qiáng)脫硫弧菌的生長(zhǎng)(因此甚至更多地抑制雙歧桿菌的生長(zhǎng))，這種變化也會(huì)引起有害菌種入侵。

第二章：氫氣對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)性疾病治療作用

各種研究都強(qiáng)調(diào)了氫氣通過降低氧化應(yīng)激(OS)水平發(fā)揮其積極作用【14】。有許多方便有效的氫氣給藥途徑，例如吸入氫氣、口服富氫水 (HRW)、注射富氫生理鹽水(HS) 、直接作用于患處(如淋浴、滴眼液等)【15】。

氫氣對(duì)不同急性神經(jīng)元疾病的有益作用

在安全性方面。吸入氫氣不會(huì)影響血壓、身體酸堿度、體溫等生理指標(biāo)，幾乎沒有副作用，因?yàn)樗�只與會(huì)•OH等自由基發(fā)生作用。

1、氫氣對(duì)人類神經(jīng)退行性疾病模型的影響

氫氣可清除ROS自由基，在減輕許多組織和器官(包括心臟、大腦和肺)的炎癥方面極為有效【16】。富氫水因其抑制炎癥反應(yīng)、減輕神經(jīng)元凋亡的功能，被廣泛研究【17】。

帕金森病(PD)是由大腦中多巴胺能神經(jīng)元(dopaminergic neuron)細(xì)胞大量死亡導(dǎo)致的，也是繼阿爾茨海默病(AD)之后，排名第二的神經(jīng)退行性疾病。它由兩種機(jī)制導(dǎo)致，一是過度的氧化應(yīng)激(OS)，二是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的異常。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system, UPS)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與細(xì)胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解【18】。多巴胺本身是一種促氧化劑，當(dāng)多巴胺能細(xì)胞暴露于高水平的ROS中，在神經(jīng)元細(xì)胞中，異常的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)經(jīng)會(huì)誘導(dǎo)不溶性α-突觸核蛋白的積累，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，而氫氣可以逆轉(zhuǎn)這種影響。

氫氣對(duì)各種疾病作用的試驗(yàn)

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是不規(guī)則的β-淀粉樣蛋白 (Aβ)和tau聚集【19】。各種研究已經(jīng)證明了，氫氣在不同的阿爾茨海默病(AD)模型中的積極作用。例如，富氫水可以預(yù)防認(rèn)知障礙、降低氧化應(yīng)激(OS)水平【20】，同時(shí)觀察到氫水能緩解束縛應(yīng)激后海馬齒狀回神經(jīng)增殖抑制;在腦室內(nèi)注射Aβ(1-42) 老年性癡呆動(dòng)物模型中，通過含氫生理鹽水治療，發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶障礙減輕、Aβ減少、神經(jīng)炎癥減輕，同時(shí)觀察到氫水能抑制脂質(zhì)過氧化和炎癥介質(zhì)，如IL-6和TNF-α【21】。氫氣這種保護(hù)作用，是由于激活了c-Jun n末端激酶(JNK)和核因子κB (NF-κB)通路【22】。一項(xiàng)對(duì)癡呆癥小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，氫水降低了氧化應(yīng)激(OS)水平，防止了記憶、認(rèn)知能力的下降，同時(shí)增加了小鼠的壽命。

2、氫氣對(duì)自閉癥、腦癱、智力遲緩的治療作用

腦部病變是自閉癥、腦癱、智力遲緩和其他各種障礙發(fā)展的關(guān)鍵因素【23】。圍產(chǎn)期窒息是造成新生兒腦損傷的主要原因之一，吸入氫氣可減少新生兒缺氧引起的神經(jīng)元凋亡【24】。

氫氣還可以刺激能量代謝以減少神經(jīng)元損傷。例如，它可以上調(diào)FGF21的表達(dá)【25】。一項(xiàng)研究表明，利用七氟醚，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)類似于自閉癥的異常社會(huì)行為【26】，而氫氣體處理，消除了小鼠中由七氟醚引起的氧化應(yīng)激的增加，從而改善了自閉癥相關(guān)癥狀。

3、氫氣對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療作用

大量研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生率很高，例如視網(wǎng)膜缺血【27】。使用含氫滴眼液，可抑制OH的增加，減少氧化應(yīng)激(OS)導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡對(duì)視網(wǎng)膜造成的損害，保護(hù)繆勒氏細(xì)胞(在維持視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能中起著重要作用)、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等免受氧化應(yīng)激(OS)帶來的影響。

在發(fā)展中國(guó)家，腦外傷、脊髓損傷，每年會(huì)導(dǎo)致大量數(shù)患者死亡和殘疾。氫氣可以保護(hù)腦外傷引起的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，這是因?yàn)槲�入氫氣可防止氧化�?yīng)激(OS)產(chǎn)物的生成，并提高內(nèi)源性抗氧化劑(SOD 和 CAT)在腦組織中的酶活性，起到保護(hù)作用【28】。另外，氫氣治療也能預(yù)防腦部膿毒癥和LPS炎癥【29】。

第三章 氫氣用于自閉癥治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，伴有持續(xù)的社交(SIs)障礙、溝通障礙、重復(fù)刻板行為、更高的焦慮水平等【30、31】。越來越多的研究表明：自閉癥的發(fā)生和腦部炎癥致有關(guān)，自閉癥患者表現(xiàn)出神經(jīng)炎癥、炎癥反應(yīng)失調(diào)和免疫異常的特征，這些特征不僅能在圍產(chǎn)期觀察到，而且各年齡段自閉癥患者中，都能觀察到【32】。解剖學(xué)證據(jù)也表明：自閉癥譜系障礙患者，大腦的某些區(qū)域存在神經(jīng)炎癥，進(jìn)一步的分析表明存在強(qiáng)烈的免疫反應(yīng).

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，母體免疫激活可以顯著改變后代的行為，出現(xiàn)社交障礙和其他類似自閉癥的行為【33】。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)免疫失調(diào)，這證實(shí)了將圍產(chǎn)期感染與自閉癥聯(lián)系起來的臨床證據(jù)。由此，通過抗炎治療和抗氧治療，可以顯示改善自閉癥患者的癥狀【34】。

氫分子抗氧化、抗凋亡和抗炎作用【35】。氫氣可以通過吸入、注射富氫鹽水 (HRS) 或口服富氫水 (HRW)進(jìn)入人體，氫分子很容易透過血腦屏障、到達(dá)大腦等藥物難以到達(dá)的器官�；�于自閉癥免疫系統(tǒng)的失調(diào)和氫的抗炎特性，來自中國(guó)河北醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)，研究旨在使用母體丙戊酸(VPA)暴露的小鼠模型，研究氫氣對(duì)自閉癥樣行為的潛在影響。

實(shí)驗(yàn)選用30只雌性和15只雄性小鼠(體重20-25 g)，置于溫度(22℃)、濕度(60%)一致，12小時(shí)光/暗循環(huán)，小鼠可以隨意獲取食物和水。12.5天后，將30只懷孕的雌性小鼠分成5組，第1組小鼠僅注射生理鹽水(標(biāo)為NAV組)，第2至第5組，先通過丙戊酸(VPA)誘導(dǎo)出現(xiàn)自閉癥癥狀。之后，第二組提供不含氫的普通水(標(biāo)為VEH組)，另外三組在不同階段提供富氫水。其中，產(chǎn)后第1天~21天為一組(標(biāo)為PHV 組)，產(chǎn)后13~21天為一組(標(biāo)為PVS 組)，產(chǎn)后13~42天分為一組(標(biāo)為PVL)。然后，在產(chǎn)35~42天進(jìn)行測(cè)試。

1、OFT測(cè)試中，出現(xiàn)了明顯的焦慮癥狀(圖A、圖E);

2、NSF測(cè)試中，出現(xiàn)了食欲減退的癥狀(圖C、圖G);

后代小鼠經(jīng)過通過富氫水酸(HRW)干預(yù)后，

1、OFT測(cè)試中，沒有出現(xiàn)明顯的焦慮癥狀(圖B、圖F);

2、NSF測(cè)試中，食欲未見明顯改變(圖D，圖H)。

綜上，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為：母體經(jīng)過富氫水干預(yù)后，減少了后代小鼠因自閉癥引發(fā)的焦慮癥狀。

進(jìn)一步的分析表明：

1、富氫水干預(yù)，逆轉(zhuǎn)了后代小鼠的過度敏感癥狀

如上圖所示，這種逆轉(zhuǎn)在雌性和雄性小鼠身上，都得到了體現(xiàn)。

2、富氫水干預(yù)，改善了后代小鼠的社交障礙，且在雌性和雄性小鼠身上，都得到了體現(xiàn)。

3、富氫水干預(yù)，阻斷了后代小鼠的炎癥反應(yīng)

如上圖所示，富氫水干預(yù)后，逆轉(zhuǎn)了白細(xì)胞介素-6(IL-6)(圖A、圖D)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(圖B、圖E)的血清水平升高;同時(shí)，對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF)(圖C、圖F)沒有產(chǎn)生任何的不利影響。

綜上，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為考慮到氫氣臨床試驗(yàn)中，沒有毒性作用報(bào)告，安全性高、使用簡(jiǎn)單，氫氣干預(yù)應(yīng)作為未來預(yù)防和治療ASD的潛在新方法進(jìn)一步研究。

第四章 氫氣治療自閉癥的臨床試驗(yàn)

正常情況下，人體內(nèi)的氧化-抗氧化系統(tǒng)之間存在平衡。當(dāng)這種平衡被破壞，氧化損傷就會(huì)出現(xiàn)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、蛋白質(zhì)羰基化、DNA 損傷和脂質(zhì)過氧化【36、37】。

關(guān)于氧化應(yīng)激在精神類疾病中存在的證據(jù)越來越多，例如自閉癥、雙向情感障礙等等【38、39】�；钚匝� (ROS) 的產(chǎn)生和代謝，在病理生理學(xué)中起重要作用【40】。研究發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)核心，谷胱甘肽和還原型谷胱甘肽水平、抗氧化酶活性均低于健康人。

氫氣是一種無色無味的氣體，具有快速擴(kuò)散、并通過脂質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞的能力，因此很容易滲透到細(xì)胞中的線粒體和細(xì)胞核等細(xì)胞器。它還很容易穿過血腦屏障，這有助于進(jìn)入目標(biāo)器官，并直接作用于患處。另外，也未見不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道【41】。氫氣通過與羥基自由基反應(yīng)，保護(hù)大腦免受繼發(fā)性氧化損傷【42】。

另外，在自閉癥患者中，發(fā)現(xiàn)線粒體功能受損【43】。氫氣能夠保護(hù)線粒體和細(xì)胞核DNA免受羥基自由基的傷害，防止抗霉素治療后線粒體膜電位下降【44】。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，富氫水可減少線粒體肌病患者的線粒體功能障礙和炎癥反應(yīng)【45】。這些都為氫氣用于自閉癥的康復(fù)治療，提供了理論支持。

根據(jù)中國(guó)殘疾人聯(lián)合會(huì)保守估計(jì)，我國(guó)0至20歲以上的自閉癥患者約有500萬。自閉癥的病因目前還不清楚，其病理生理學(xué)機(jī)制亦十分復(fù)雜。

相對(duì)于其他神經(jīng)變性疾病，自閉癥患者的大腦要發(fā)育得較差，由此導(dǎo)致了氧化應(yīng)激損害的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)樗麄兇竽X的不成熟的抗氧化系統(tǒng)，不足以保護(hù)由增多的活性氧引起的損害。

自閉癥患者存在腦組織發(fā)育障礙，神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生過量活性氧(ROS)自由基，超出了其過氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的清除能力，最終造成組織炎癥。

由于大腦的脂肪酸濃度高，氧需求高，抗氧化物濃度低和氧化還原活性鐵的有效性高，因此腦和血腦屏障對(duì)氧化損害更敏感。臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查，也發(fā)現(xiàn)自閉癥患者存在血腦屏障的缺損。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激導(dǎo)致血腦屏障的腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受損，在孤獨(dú)癥中，常報(bào)道睡眠障礙、易驚醒等，這是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能失調(diào)的表現(xiàn)。

由于血腦屏障存在，藥物不易從血液中進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)中，這也是藥物對(duì)自閉癥效果有限的原因。2021年，深圳大學(xué)的何前軍教授和南方醫(yī)科大學(xué)喻志強(qiáng)教授，合作研究發(fā)現(xiàn)：氫氣可以很容易地穿過血腦屏障，迅速地進(jìn)入腦組織。

目前，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，已經(jīng)開始了將氫氣用于自閉癥兒童康復(fù)的臨床試驗(yàn)。如魏佑震教授團(tuán)隊(duì)(上海市東方醫(yī)院)，濟(jì)南市第二婦幼保健院兒保科孤獨(dú)癥訓(xùn)練中心等【46】。

2022年10月，由山東省啟元慢病康復(fù)研究所立項(xiàng)的《自閉癥兒童綜合利用“氫+”調(diào)理真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究》，得到了山東大學(xué)附屬齊魯醫(yī)院，山東省第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)學(xué))，山東省立第三院等單位的支持，專業(yè)的臨床醫(yī)生來進(jìn)行項(xiàng)目觀察和分析【47】。

未來，氫氣干預(yù)有望成為自閉癥康復(fù)治療的一種新手段。

結(jié)論

氫氣具有許多生物學(xué)特性，其抗炎癥、抗氧化和抗凋亡機(jī)制的特性，使其成為多種疾病的有力的候選治療方案。未來，研究重點(diǎn)應(yīng)放在氫氣的劑量、給藥方式、藥代動(dòng)力學(xué)、生物學(xué)等方面，以促進(jìn)臨床應(yīng)用。

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