一個木桶能裝多少水,并不取決于最長的那塊木板,而取決于最短的那塊木板。這是大家非常熟悉的「木桶理論」。

如果以藥物為例,安全性是最需要關注的短板,一旦出現(xiàn)嚴重的不良反應,則無論長板(療效)多長多好,仍會因為短板而飽受詬病乃至退市。

回到我們今天的主題利巴韋林,這個抗病毒老藥近期因為不良反應而備受關注,這短板會對利巴韋林的臨床應用產(chǎn)生不良影響嗎?首先我們分析利巴韋林在抗病毒領域的地位。

問世逾30年

經(jīng)典地位不容動搖

利巴韋林原名三氮唑核苷(圖 1),是核苷類廣譜抗病毒藥物,于 1974 年在國外上市,批準上市的劑型多為口服制劑和霧化吸入劑[1]。我國研制的利巴韋林于二十世紀 80 年代上市[2],目前,國產(chǎn)批準上市的利巴韋林品種共有 16 種(不包含原料藥),包含氣霧劑、噴劑、片劑、含片、膠囊劑、分散片、顆粒、泡騰顆粒、口服溶液、注射液、滴鼻液、滴眼液、眼膏等十多種制劑。

圖 1. 利巴韋林分子結構式

利巴韋林進入人體后,其代謝產(chǎn)物可以作為病毒合成酶的競爭性抑制劑,暫時阻止鳥氨酸合成途徑,阻斷病毒的復制與傳播,是一個廣譜核苷類抗病毒藥物。目前在國內(nèi)批準用于呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性肺炎與支氣管炎、病毒性上呼吸道感染、流行性感冒防治、皮膚皰疹病毒感染、帶狀皰疹、單純皰疹病毒性角膜炎等多種疾病。

圖片來源:站酷海洛

在利巴韋林問世后的三十余年內(nèi),抗病毒領域可謂新秀迭出,抗流感病毒藥物、抗乙肝及丙肝病毒藥物、抗皰疹病毒藥物、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥物等層出不窮,但在廣譜抗病毒領域,仍只有利巴韋林、干擾素等區(qū)區(qū)幾種藥物,利巴韋林仍在人類抗病毒治療的主戰(zhàn)場仍發(fā)揮重要作用,讓我們回顧利巴韋林對抗治療高致病性的 β 屬冠狀病毒的幾場「硬仗」。

●2004 年:嚴重急性呼吸綜合征(SARS)治療中有研究報道高劑量利巴韋林治愈 SARS 患兒[2],不過遺憾的是沒有更多深入的研究。

●2020 年 2 月:《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第五版[3]開始推薦利巴韋林作為抗病毒試用聯(lián)合藥物,此后更新的試行第八版及修訂版中[4-5]中也建議其與其他兩種藥物聯(lián)合試用。

●2021 年:《中國成人2019 冠狀病毒病的診治與防控指南》[6]指出,含利巴韋林聯(lián)合用藥方案具有獲益證據(jù)。

除了對抗冠狀病毒以外,利巴韋林還被多項專家共識 / 權威指南推薦用于以下病毒性疾病的治療。

●手足口病和腸道病毒 71 型感染。手足口病診療指南(2018 年版)[7]指出,利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效,若使用利巴韋林應關注其不良反應和生殖毒性。腸道病毒 71 型感染重癥病例臨床救治專家共識[8]指出,利巴韋林體外試驗證實有抑制腸道病毒 71 復制和部分滅活病毒作用,可考慮使用,用法為 10～15 mg(kg/d),分 2 次靜脈滴注,療程 3～5 天。

●皰疹性咽峽炎。皰疹性咽峽炎診斷及治療專家共識(2019 年版)[9]指出,不常規(guī)推薦利巴韋林治療皰疹性咽峽炎,利巴韋林靜脈滴注 10～15 mg/(kg·d)早期使用可能有一定療效,但若使用利巴韋林應密切關注其不良反應和生殖毒性。

●慢性丙型肝炎。丙型肝炎防治指南 2019 年版[10]指出,失代償期肝硬化患者可以考慮聯(lián)合利巴韋林治療(起始劑量為 600 mg/d,根據(jù)耐受性調(diào)整)。

從以上證據(jù)可以看出,老藥新用,30 多年來,利巴韋林在抗病毒戰(zhàn)場上并未掉隊,在不同領域都發(fā)揮著重要作用,且基于多項共識 / 指南的推薦可以看出,利巴韋林仍被推薦用于不同疾病的治療,但需要關注不良反應風險,老藥雖老,合理應用仍有良效。

事實上,國內(nèi)外抗病毒治療上不斷嘗試的老藥利巴韋林,不僅未被臨床放棄,而且已悄悄走在跨界的路上。目前在國際上利巴韋林也越來越多地被用于治療癌癥的研究[11]。

如發(fā)表于 2019 年《Molecular Cancer Therapeutics》上的《The Use of Ribavirin as an Anticancer Therapeutic: Will It Go Viral?》一文中討論了,利巴韋林治療癌癥的主要靶點是 elF4E,通過直接結合或競爭性抑制發(fā)揮作用[12](圖 2)。

圖 2. 利巴韋林的抗腫瘤作用機制

近年來,關于利巴韋林單用或聯(lián)合其他藥物治療濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、扁桃體和 / 或舌鱗狀細胞癌、人乳頭瘤病毒相關的惡性腫瘤等的相關探索研究已廣泛開展[11-12](圖 3)。

圖 3. 利巴韋林治療腫瘤相關的臨床試驗

越來越多證據(jù)表明,利巴韋林并未因不良反應被邊緣化,甚至有望在抗癌治療中實現(xiàn)自己的第一次跨界。

獲益大于風險

這樣用利巴韋林靠譜

對于獲益明確的藥物,尋求更好的獲益大于風險的途徑是補齊安全性短板的可行方法,也是科學合理的用藥方式。因利巴韋林在體內(nèi)消除緩慢,長期口服或注射給藥后,藥物在紅細胞中大量蓄積,可能導致血液系統(tǒng)等不良反應的發(fā)生[6]�；�于利巴韋林口服或靜脈給藥帶來的不良反應,改善給藥方式和途徑則是比較好的突破口。在此方面,研發(fā)人員已經(jīng)進行了充足的探索并獲取了一定療效。

●氣霧劑給藥方式減少不良反應風險

相較于全身給藥,非吸入式腔道氣溶膠給藥噴入口腔、鼻腔后,70% 藥物可直接分布在口、鼻咽等病毒寄生的宿主細胞部位,局部藥物濃度高,起效迅速,抑制或殺滅病毒療效更佳[13]。由中華變態(tài)反應學會副主任委員、上海市變態(tài)反應學會主任委員、中華兒科學會呼吸學組副組長的洪建國教授牽頭的一項隨機、開放、平行對照的多中心研究[13]提示,相較于全身給藥,利巴韋林氣霧劑每日劑量僅相當于全身用藥 1/33, 平均每天量僅為 9.2 mg,5d 療程總計量不超過 46 mg,具有局部藥物濃度高、全身毒副作用低、對肝腎等重要臟器損害小等優(yōu)點。

●用對裝置,事半功倍

與其他噴霧劑型相比,利巴韋林氣霧劑以四氟乙烷為拋射劑,不含氟利昂;氣霧劑閥門的設置可使每撳含利巴韋林 0.5 mg[14],給藥更方便�！秶�家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準》中提及通過撳壓閾門,利巴韋林藥液即呈霧粒噴出[15]。多項上市后研究提示,應用利巴韋林氣霧劑治療包括皰疹性咽峽炎、手足口病、小兒上呼吸道病毒性感染[13,16-17]在內(nèi)的多種不同感染性疾病,具有療效確切、不良反應小的特點,能夠彌補利巴韋林全身應用導致不良反應的「短板」,讓老藥彌久歷堅,發(fā)揮良效。

總結

利巴韋林作為廣譜抗病毒藥物,近年來既顯示了自己治療 β 屬冠狀病毒的潛力,也在多種病毒性疾病的治療中發(fā)揮重要作用,獲得了多項指南 / 共識推薦,還在抗腫瘤治療中悄悄實現(xiàn)著跨界。與全身用藥的不良反應相比,利巴韋林氣霧劑局部用藥、劑量更少、不良反應更少,是病毒性上呼吸道感染治療值得優(yōu)選的劑型。規(guī)范使用、科學探索、理性看待,或許利巴韋林這一老藥會帶來更多可能性。

僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考

題圖來源:站酷海洛

參考文獻

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