在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員和他們的同事們開(kāi)發(fā)出一種方法來(lái)鑒定出依賴于人體免疫系統(tǒng)的癌癥療法的潛在靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月21日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes”。論文通信作者是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子與細(xì)胞生理學(xué)教授Christopher Garcia博士。論文第一作者是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生Marvin Gee和博士后研究員Arnold Han博士。

　　這些靶標(biāo)是被稱作抗原的分子，這些抗原出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞、其他的惡性腫瘤細(xì)胞或受損細(xì)胞的表面上�？乖�是很難鑒定出的，但是在開(kāi)發(fā)癌癥免疫療法中起著至關(guān)重要的作用。癌癥免疫療法是訓(xùn)練宿主自身的免疫系統(tǒng)來(lái)尋找和抵抗有害的或發(fā)生突變的細(xì)胞。盡管癌癥疫苗在很大程度上仍然是未來(lái)的事情，但是新的抗原是推動(dòng)新進(jìn)展的關(guān)鍵。

　　這些研究人員利用Garcia實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)開(kāi)展的結(jié)構(gòu)和蛋白工程研究，更好地理解免疫系統(tǒng)如何“看到”抗原�；�于這些知識(shí)，他們開(kāi)發(fā)出一種鑒定出它們的技術(shù)。更重要的是，這種技術(shù)能夠被用來(lái)鑒定出與其他的免疫療法相關(guān)的潛在抗原，比如那些抵抗自身免疫疾病或傳染病的抗原。

　　Garcia說(shuō)，“免疫療法的全部基礎(chǔ)依賴于識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面上的特異性抗原的免疫細(xì)胞。但是我們目前知道的腫瘤抗原很少，而且沒(méi)有什么好的方法來(lái)發(fā)現(xiàn)它們。”

　　全憑運(yùn)氣

　　一種被稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞在體內(nèi)巡邏以便尋找造成傷害的外來(lái)入侵者或發(fā)生突變的細(xì)胞。T細(xì)胞表面上的受體(即T細(xì)胞受體)特異性地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞或其他的有害細(xì)胞的一種或多種抗原上。當(dāng)一種T細(xì)胞受體發(fā)現(xiàn)與它特異性結(jié)合的抗原時(shí)，這種抗原作為T細(xì)胞殺死不健康的細(xì)胞的分子指令發(fā)揮作用。但是鑒于匹配的受體-抗原是很難通過(guò)實(shí)驗(yàn)獲得，很多受體仍然未被鑒定出。它們被稱作孤兒受體(orphan receptor)。

　　Garcia說(shuō)，“這種篩選方法完全不偏袒地隨機(jī)獲得浸潤(rùn)到腫瘤中的T細(xì)胞受體，并詢問(wèn)該受體真正觀察到哪種抗原。”

　　Garcia和他的同事們開(kāi)發(fā)的這種篩選方法從兩種資源中獲取數(shù)據(jù)：在結(jié)腸癌腫瘤中發(fā)現(xiàn)的孤兒T細(xì)胞受體;巨大的白細(xì)胞抗原序列庫(kù)。利用酵母作為一種載體，Garcia團(tuán)隊(duì)掃描了大約4億個(gè)這些抗原序列以便尋找所有可能與20種來(lái)自結(jié)腸癌組織樣品的孤兒受體相匹配的抗原序列。在這20種受體中，有4種受體存在匹配的抗原序列。

　　這些受體受到基因型的限制，僅結(jié)合到與基因型相匹配的抗原上。Garcia說(shuō)，鑒于這一點(diǎn)和抗原可能存在著巨大的變異性，找到匹配的受體-抗原“有點(diǎn)像彩票中獎(jiǎng)。增加匹配成功的幾率是增加這些實(shí)驗(yàn)通量的關(guān)鍵，這有點(diǎn)像是將更多的硬幣投入到投幣機(jī)中。”

　　在初步的篩選之后，這些研究人員對(duì)這四種結(jié)合著抗原的受體進(jìn)行測(cè)序，并運(yùn)行算法，從而最終發(fā)現(xiàn)人抗原的正確身份。利用這種技術(shù)，他們?cè)谶@種基于酵母的文庫(kù)中，毫無(wú)偏差地鑒定出這四種受體結(jié)合的兩種人抗原。

　　新抗原VS自我抗原

　　Garcia說(shuō)，人們對(duì)T細(xì)胞“看到”和攻擊腫瘤中的最為重要的抗原類型存在著爭(zhēng)議。目前流行的觀點(diǎn)是T細(xì)胞受體與新抗原(neoantigen)---發(fā)生突變的或者癌癥獨(dú)有的抗原---相互作用，而不與癌細(xì)胞和健康細(xì)胞都擁有的自我抗原(self-antigen)相互作用。然而，出乎意料的是，來(lái)自這項(xiàng)新研究的證據(jù)提示著鑒定出的這兩種人抗原之一是“自我抗原”。此外，經(jīng)證實(shí)，這種自我抗原在參與這項(xiàng)研究的兩名患者中是共有的---這是開(kāi)發(fā)免疫療法的關(guān)鍵。

　　Garcia說(shuō)，“令人吃驚的是，發(fā)現(xiàn)這兩種抗原中的一種是未發(fā)生突變的兩名患者都共有的自我抗原。這意味著如果你篩選更多的T細(xì)胞受體，那么你可能發(fā)現(xiàn)很多共有抗原。因此，在理論上，你可能擁有一種靶向這種共有抗原的免疫療法，而且它對(duì)多名患者都是有療效的。”但是，他說(shuō)，這就產(chǎn)生一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題：我們?nèi)绾螌?duì)健康細(xì)胞和癌細(xì)胞都具有的抗原產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)?

　　Garcia說(shuō)，“就目前而言，我們還沒(méi)有答案，但是在這個(gè)問(wèn)題上，還需開(kāi)展更多的努力，而且我對(duì)這個(gè)問(wèn)題非常感興趣。這是一個(gè)我們必須解決的問(wèn)題，這是因?yàn)楹芏嗄[瘤抗原是沒(méi)有發(fā)生突變的，因此我們必須弄清楚如何將免疫攻擊僅局限于腫瘤中，而不影響宿主的其他部位。”