2024年2月17日,美國(guó)華盛頓大學(xué)David M. Holtzman及芝加哥大學(xué)Sangram S. Sisodia共同通訊在Molecular Neurodegeneration 在線發(fā)表題為“Sodium oligomannate alters gut microbiota, reduces cerebral amyloidosis and reactive microglia in a sex-specific manner”的研究論文,該研究發(fā)現(xiàn)甘露特鈉膠囊(GV-971)在動(dòng)物模型上可以性別特異性的方式調(diào)節(jié)腸道微生物群,減少腦淀粉樣病變和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)治療阿爾茨海默病的病理及病癥。

阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,其病理特征是皮層和海馬中存在的大量由淀粉樣蛋白-β (Aβ)肽組成的淀粉樣斑塊和由過(guò)度磷酸化/聚集形式的tau組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。此外,伴有小膠質(zhì)細(xì)胞增生、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子上調(diào)的神經(jīng)炎癥也被認(rèn)為是AD病理的重要影響因素。盡管對(duì)阿爾茨海默病的病理生理進(jìn)行了豐富的研究和機(jī)制見(jiàn)解,但目前針對(duì)A-β單一靶點(diǎn)的療效及治療方案仍有待探索。

David M. Holtzman教授及Sangram S. Sisodia教授是AD研究領(lǐng)域的國(guó)際知名專家。之前Aβ和Tau是其主要研究方向,現(xiàn)在也將研究視角轉(zhuǎn)向腸道菌群。David M. Holtzman教授團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域開(kāi)展了開(kāi)創(chuàng)性研究。研究領(lǐng)域涉及神經(jīng)退行性疾病機(jī)制。在對(duì)阿爾茨海默病和腦代謝的理解方面做了大量的工作。Sangram S. Sisodia教授團(tuán)隊(duì)也長(zhǎng)期致力于家族性阿爾茨海默病(FAD)的遺傳學(xué)研究,探索微生物學(xué)在AD小鼠模型中對(duì)淀粉樣蛋白沉積的調(diào)節(jié)作用。目前,阿爾茨海默病病理與腸道微生物群失調(diào)之間的聯(lián)系已經(jīng)得到證實(shí)。有研究證明,抗生素介導(dǎo)的腸道微生物群擾動(dòng)會(huì)以性別依賴的方式導(dǎo)致Aβ沉積、磷酸化的tau蛋白積累和疾病相關(guān)的膠質(zhì)細(xì)胞表型的衰減。

研究結(jié)果表明,兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間的程序差異(劑量、時(shí)間和持續(xù)時(shí)間)無(wú)關(guān),腦淀粉樣變性主要在雄性小鼠中減少,與品系無(wú)關(guān)。該研究還觀察了甘露特鈉膠囊GV-971治療后性別特異性微生物群的差異。此外,甘露特鈉膠囊GV-971顯著影響微生物組代謝,主要是通過(guò)提高氨基酸產(chǎn)生和影響色氨酸途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的。宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)的變化與外周促炎細(xì)胞因子和趨化因子譜的顯著減少相對(duì)應(yīng)。此外,僅在甘露特鈉膠囊GV-971處理后的雄性小鼠中,星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活被抑制,斑塊相關(guān)反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞顯著降低,同時(shí)增加了穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量。普通轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析揭示了大腦皮層轉(zhuǎn)錄組譜的性別特異性變化,最重要的是,甘露特鈉膠囊GV-971治療的雄性組的轉(zhuǎn)錄組變化揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥反應(yīng)的參與�？傊�,該研究證明了腸道微生物組、神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病病理之間的聯(lián)系,同時(shí)強(qiáng)調(diào)了甘露特鈉膠囊GV-971的治療作用。甘露特鈉膠囊GV-971靶向微生物群-小膠質(zhì)細(xì)胞-淀粉樣蛋白軸,在Aβ沉積開(kāi)始或Aβ沉積達(dá)到較高水平后給予時(shí),可以以性別依賴的方式降低斑塊病理和神經(jīng)炎癥特征。

腸道微生物群在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域受到了極大的關(guān)注。在AD患者和AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中都發(fā)現(xiàn),腸道微生物群與阿爾茨海默病病理生理之間存在聯(lián)系。在無(wú)菌(GF)條件下培養(yǎng)的APPPS1-21和5xFAD小鼠模型中,Aβ淀粉樣變性明顯減少,從而加強(qiáng)了腸道微生物群在Aβ淀粉樣變性中的作用。

海洋來(lái)源低聚糖甘露特鈉膠囊GV-971被證明可以改善AD小鼠模型的空間學(xué)習(xí)和記憶,通過(guò)顯著改變腸道微生物群的組成和伴隨的Aβ斑塊水平降低來(lái)抑制神經(jīng)炎癥。此外,甘露特鈉膠囊GV-971改善了輕度至中度AD癡呆患者的認(rèn)知能力,持續(xù)改善超過(guò)36周。為了全面表征甘露特鈉膠囊GV-971對(duì)微生物群-小膠質(zhì)細(xì)胞-淀粉樣蛋白軸的影響,兩個(gè)獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)分別在APPPS1-21和5X FAD兩個(gè)不同的AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型上,通過(guò)采用各自不同的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)方案,系統(tǒng)評(píng)價(jià)了甘露特鈉膠囊(GV-971)對(duì)AD轉(zhuǎn)基因小鼠的腸道菌群-小膠質(zhì)細(xì)胞-淀粉樣蛋白軸的影響。事實(shí)上,在研究完成之前,兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室均不知道對(duì)方的實(shí)驗(yàn)方案,卻得到了高度一致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,因此被合并發(fā)表。微生物群分析顯示,甘露特鈉膠囊GV-971處理以性別特異性方式影響雄性和雌性組的性別特異性微生物群概況。微生物群組成表現(xiàn)為細(xì)菌代謝的改變和外周炎癥標(biāo)志物的減少。

甘露特鈉膠囊GV-971以劑量和性別依賴的方式減少淀粉樣蛋白變性(圖源自Molecular Neurodegeneration )

研究人員還發(fā)現(xiàn)甘露特鈉膠囊GV-971治療影響了APPPS1-21和5XFAD小鼠模型的小膠質(zhì)細(xì)胞表型。具體來(lái)說(shuō),甘露特鈉膠囊GV-971減少了斑塊相關(guān)的Clec7a+激活的小膠質(zhì)細(xì)胞,增加了P2ry12+穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞,這是雄性小鼠特有的現(xiàn)象。此外,甘露特鈉膠囊GV-971顯著降低了雄性5XFAD小鼠的GFAP表達(dá),表明星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性降低。

甘露特鈉膠囊GV-971可顯著降低9月齡5XFAD雄性小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)炎癥(圖源自Molecular Neurodegeneration )

據(jù)報(bào)道,微生物來(lái)源的色氨酸以及其他代謝物介導(dǎo)免疫細(xì)胞反應(yīng)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。該研究發(fā)現(xiàn),甘露特鈉膠囊GV-971顯著降低了外周和皮質(zhì)組織中的促炎細(xì)胞因子,特別是降低了IL-6、IL-22、CCL5和CCL3,它們能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥感染。

GV-971改變外周血和皮質(zhì)組織中的細(xì)胞因子和趨化因子水平(圖源自Molecular Neurodegeneration )

色氨酸在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫功能中起著關(guān)鍵作用,色氨酸代謝和下游通路的不平衡與多種神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病有關(guān)。甘露特鈉膠囊GV-971顯著增加雄性5XFAD小鼠的氨基酸和色氨酸代謝,進(jìn)一步支持該化合物糾正微生物群失調(diào),改變代謝導(dǎo)致外周炎癥和神經(jīng)炎癥減少的假設(shè)。

GV-971顯著增加雄性5XFAD小鼠的氨基酸和色氨酸代謝(圖源自Molecular Neurodegeneration )

甘露特鈉膠囊(代號(hào)GV-971,商品名“九期一”),是中國(guó)原創(chuàng)、國(guó)際首個(gè)靶向腦腸軸的阿爾茨海默癥治療新藥,是以海洋褐藻提取物為原料,制備獲得的低分子酸性寡糖化合物,是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥。甘露特鈉膠囊已于2021年納入國(guó)家醫(yī)保目錄。