《多肽鏈》 原創(chuàng)出品

作者|多肽鏈創(chuàng)始人 嚴(yán)睿

“ZL-1102是我們第一個(gè)進(jìn)入全面全球開(kāi)發(fā)的候選藥物。它的概念驗(yàn)證是再鼎醫(yī)藥擁有全球權(quán)益的內(nèi)部研發(fā)產(chǎn)品管線開(kāi)發(fā)的重要一步�！痹俣︶t(yī)藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官杜瑩博士說(shuō)。

盡管針對(duì)輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者的局部治療藥物的ZL-1102尚處在早期階段，但于成立僅七年的再鼎醫(yī)藥而言，這卻是其自主研發(fā)創(chuàng)新藥物的一個(gè)標(biāo)志性突破。

在10月21日，再鼎醫(yī)藥發(fā)布的ZL-1102臨床1b期研究結(jié)果顯示，使用ZL-1102局部治療輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者可改善局部PASI評(píng)分、紅斑和鱗屑、皮損面積和應(yīng)答率，并顯示出持續(xù)的臨床改善。

事實(shí)上，針對(duì)輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者，ZL-1102是全球范圍內(nèi)第一個(gè)靶向IL-17A的局部治療藥物。因此，再鼎醫(yī)藥表明了對(duì)ZL-1102進(jìn)行全面開(kāi)發(fā)的期待——未來(lái)定將其推進(jìn)至注冊(cè)臨床研究階段。

正如其創(chuàng)始人杜瑩所說(shuō)，“我們希望盡快將這一創(chuàng)新治療選擇帶給需要的患者”。

再鼎醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官 杜瑩博士

由一家中國(guó)制藥公司來(lái)做這樣一款創(chuàng)新藥的全球開(kāi)發(fā)引領(lǐng)，倘若放在五年前都屬于足以“震動(dòng)”行業(yè)的事件。畢竟，在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，中國(guó)仍然被認(rèn)為是“落后國(guó)”，甚至經(jīng)常被拿來(lái)和印度做比較。

但大環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了變化。中國(guó)在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展思路上，正在快速進(jìn)行“由仿到創(chuàng)”的切換，一系列政策導(dǎo)向都在引導(dǎo)國(guó)內(nèi)藥企創(chuàng)新力的提升上。

今年7月間，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心(CDE)提出的“開(kāi)展以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物研發(fā)”，也被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是提高創(chuàng)新藥研發(fā)門(mén)檻的信號(hào)釋放。

雖然從醫(yī)藥行業(yè)整體發(fā)展水平上與歐美國(guó)家有相當(dāng)大的差距，但國(guó)內(nèi)藥企中也不乏“冒尖者”，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥都可稱為中國(guó)創(chuàng)新藥的代表性企業(yè)。

不過(guò)，相比激蕩五十年的恒瑞醫(yī)藥和院士領(lǐng)銜的百濟(jì)神州，再鼎醫(yī)藥的開(kāi)放式創(chuàng)新對(duì)于更多中國(guó)藥企而言，卻是個(gè)更容易“臨摹”的對(duì)象。

壹| 解決未被滿足的醫(yī)療需求

“致力于通過(guò)創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化解決腫瘤、自身免疫和感染性疾病領(lǐng)域未被滿足的醫(yī)療需求”，在再鼎醫(yī)藥的公司簡(jiǎn)介中有這樣一句話。

“未被滿足的醫(yī)療需求”(unmet medical needs)正是再鼎醫(yī)藥內(nèi)部關(guān)于創(chuàng)新藥自主研發(fā)策略的一個(gè)關(guān)鍵共識(shí)。而ZL-1102恰是在這個(gè)研發(fā)策略下，再鼎于自體免疫領(lǐng)域上的重要落子。

ZL-1102的主要適應(yīng)癥是銀屑病。根據(jù)IFPA(國(guó)際銀屑病協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì))數(shù)據(jù)，全球約有1.25億人口飽受銀屑病的困擾。在歐美地區(qū)發(fā)病率約為2%-3%，美國(guó)有800萬(wàn)患者;中國(guó)銀屑病患病率為0.43%，患者人數(shù)超600萬(wàn)。

對(duì)應(yīng)患者數(shù)據(jù)，2019年銀屑病藥物全球銷(xiāo)售收入達(dá)165億美元，而來(lái)自EvaluatePharma(醫(yī)健領(lǐng)域全球市場(chǎng)調(diào)研公司)的估算，2024年銀屑病藥物銷(xiāo)售規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到250億美元。顯然，這是一個(gè)充滿潛力的市場(chǎng)。

對(duì)于銀屑病這個(gè)國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的難題，其實(shí)這幾年創(chuàng)新療法也是層出不窮。從TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑，到IL-17抑制劑等針對(duì)不同靶點(diǎn)的生物制劑陸續(xù)上市，為治療銀屑病帶來(lái)了不同于主流復(fù)方制劑的新方案。

2019年，諾華、強(qiáng)生和禮來(lái)三家跨國(guó)藥企巨頭的銀屑病靶向藥物在國(guó)內(nèi)獲批上市，形成三足鼎立的市場(chǎng)格局。

銀屑病患者中接近九成都是斑塊狀銀屑病，無(wú)論是諾華的可善達(dá)、強(qiáng)生的喜達(dá)諾、禮來(lái)的拓咨，亦或是TNF-α類的生物制劑目前主要針對(duì)的是中重度斑塊銀屑病患者，這部分患者其實(shí)僅占比20%-30%。

也就是說(shuō)，剩下的70%-80%的輕中度斑塊銀屑病患者，未能被現(xiàn)有的單抗類藥物所覆蓋和滿足。因此，針對(duì)基數(shù)更大的輕中度斑塊銀屑病患者群體需求，開(kāi)發(fā)一種能夠直接作用于病變部位的局部療法，便成為了一個(gè)開(kāi)創(chuàng)性的機(jī)會(huì)。

實(shí)際上，與中重度斑塊銀屑病治療手段的發(fā)展不同，近40年以來(lái)，輕中度慢性斑塊銀屑病的局部治療一直沒(méi)能取得突破性進(jìn)展，目前包括維生素D類似物、皮質(zhì)類固醇激素、維生素A類似物和地蒽酚等通行治療方式，均存在各種各樣的局限。

現(xiàn)在，再鼎醫(yī)藥的ZL-1102成為全球第一個(gè)靶向IL-17A針對(duì)輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者的局部治療藥物，并且有著明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

“我們觀察到ZL-1102局部療法對(duì)于輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者可快速起效，并有望持久響應(yīng)。作為一名皮膚科醫(yī)生，我對(duì)這一創(chuàng)新的局部生物制劑療法感到非常興奮。”

Epworth醫(yī)院皮膚科主任、墨爾本大學(xué)皮膚科教授、Sinclair 皮膚病醫(yī)院主任Rodney Sinclair教授表示，從概念驗(yàn)證的研究結(jié)果看，再鼎醫(yī)藥的ZL-1102首次證實(shí)一種IL-17靶向蛋白可穿透銀屑病皮膚并隨之產(chǎn)生臨床應(yīng)答。

“這為我們打開(kāi)了生物制劑給藥系統(tǒng)一扇全新的大門(mén)�！绷頡odney Sinclair教授格外振奮的是，ZL-1102所采用的Humabody®技術(shù)，能夠直接“敷在”病變的皮膚上，從而避免全身暴露。

ZL-1102的故事還遠(yuǎn)不止于銀屑病，未來(lái)再鼎還計(jì)劃探索更多生命周期管理里的適應(yīng)癥。

貳| 以臨床需求和患者為先

回想2019年，跨國(guó)三巨頭治療銀屑病的單抗制劑可是作為國(guó)家藥監(jiān)局第一批臨床急需境外新藥而引進(jìn)上市的，再看看再鼎醫(yī)藥如今自研ZL-1102的試驗(yàn)突圍，顯然這是早有準(zhǔn)備的動(dòng)作!

但令人驚嘆的并不在此。要知道，這家定位以患者為中心的創(chuàng)新型全球生物制藥公司，是2014年由其創(chuàng)始人杜瑩博士在上海張江創(chuàng)辦的。七年時(shí)間，再鼎醫(yī)藥確如黑馬一般顯色于行業(yè)。

創(chuàng)立僅三年，再鼎醫(yī)藥便登錄美股納斯達(dá)克(Nasdaq：ZLAB);2020 年，再鼎醫(yī)藥(09688.HK)又于港交所二次上市。在2020年正式踏入商業(yè)化征途后，資本市場(chǎng)也推動(dòng)了公司的一輪高漲期。

今年初，再鼎醫(yī)藥在納斯達(dá)克和港交所的股價(jià)分別達(dá)到近200億美元和1500億港幣的市值規(guī)模，成為又一只邁進(jìn)“千億俱樂(lè)部”(千億元人民幣市值規(guī)模)的中國(guó)創(chuàng)新藥公司。

截至目前，再鼎醫(yī)藥在腫瘤、抗感染和自體免疫領(lǐng)域擁有25個(gè)管線資產(chǎn)，包括12個(gè)處于臨床后期的管線、11個(gè)擁有全球權(quán)益的自主研發(fā)管線，3個(gè)產(chǎn)品已在中國(guó)上市，5個(gè)產(chǎn)品已在美國(guó)獲批。

公司創(chuàng)辦時(shí)間如此之短，卻能擁有豐富的產(chǎn)品管線，并迅速顯露出商業(yè)化雄心，放眼醫(yī)藥全行業(yè)是極為罕見(jiàn)的，要知道一款藥都要往往經(jīng)歷十年以上的上市周期。這得益于再鼎醫(yī)藥“自主研發(fā)+外部合作”的雙輪驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新模式。

授權(quán)引進(jìn)一直是國(guó)內(nèi)外藥企豐富產(chǎn)品管線的重要手段。藥企借此獲得處于不同臨床階段的產(chǎn)品在某一特定區(qū)域的研發(fā)、生產(chǎn)、和商業(yè)化權(quán)利。一直以來(lái)，再鼎由于其出眾的BD能力而為市場(chǎng)所熟知。

去年再鼎醫(yī)藥相繼落地國(guó)內(nèi)商業(yè)化的三款藥品：尼拉帕利(則樂(lè))、Optune(愛(ài)普盾)和瑞派替尼(擎樂(lè))，正是通過(guò)授權(quán)引進(jìn)到中國(guó)市場(chǎng)的。

授權(quán)引進(jìn)模式有顯而易見(jiàn)的優(yōu)勢(shì)。比如，同樣的資源條件下，藥企可以不受限于自身團(tuán)隊(duì)的能力，同時(shí)開(kāi)展多種產(chǎn)品的引進(jìn)和商業(yè)化;再比如，這種操作可以使藥企引入產(chǎn)品快速進(jìn)入市場(chǎng)，甚至可以幾乎同步國(guó)外新藥的產(chǎn)品周期，建立先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

此外，通過(guò)授權(quán)引進(jìn)，藥企可以獲得新藥在“自營(yíng)”區(qū)域內(nèi)的全部知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這既是一種市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的“護(hù)城河”，又是自有團(tuán)隊(duì)快速“練級(jí)”技術(shù)實(shí)力，構(gòu)建自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)研發(fā)基礎(chǔ)的一條路徑。

“我們創(chuàng)業(yè)之初，結(jié)合當(dāng)時(shí)政策環(huán)境和國(guó)內(nèi)臨床需求，制定了一個(gè)短期戰(zhàn)略，即通過(guò)授權(quán)引進(jìn)模式，從國(guó)外快速引進(jìn)、注冊(cè)中國(guó)臨床急需的產(chǎn)品，盡早惠及患者。”

在再鼎醫(yī)藥研究與開(kāi)發(fā)領(lǐng)域首席運(yùn)營(yíng)官閻水忠看來(lái)，公司的模式可能會(huì)根據(jù)發(fā)展階段而發(fā)生變化，但核心是以臨床需求和患者為先來(lái)研發(fā)創(chuàng)新治療手段的，“這個(gè)宗旨永遠(yuǎn)不會(huì)變”。

事實(shí)上，公司創(chuàng)立之初，除了引入國(guó)內(nèi)亟需而在國(guó)外已經(jīng)處于臨床后期開(kāi)發(fā)階段的創(chuàng)新藥物，盡快惠及中國(guó)患者的短期戰(zhàn)略之外，再鼎的核心管理團(tuán)隊(duì)還設(shè)定了公司中長(zhǎng)期發(fā)展戰(zhàn)略：中期是將自主研發(fā)與外部合作的早期產(chǎn)品推向臨床;長(zhǎng)期目標(biāo)是所有研發(fā)產(chǎn)品進(jìn)入全球市場(chǎng)。

“每個(gè)階段上的戰(zhàn)略目標(biāo)，都是有機(jī)連接的。”閻水忠說(shuō)。

叁| 藥企新貴的創(chuàng)新路

顯然，眼下的再鼎醫(yī)藥已經(jīng)開(kāi)始了其中期戰(zhàn)略的踐行。尤其是在自主研發(fā)上，不只是ZL-1102，一批早期項(xiàng)目正在與外部合作項(xiàng)目形成梯次儲(chǔ)備之態(tài)。

2017年，再鼎醫(yī)藥于上海落成研發(fā)中心，次年又在美國(guó)創(chuàng)建實(shí)驗(yàn)室。目前，公司已有7個(gè)自主研發(fā)的項(xiàng)目，在中國(guó)、美國(guó)和澳大利亞等國(guó)家做臨床和研發(fā)。

而在今年中期財(cái)報(bào)中，公司還特意披露了包括IL-17新型人源抗體、人源化IgG4單克隆抗體ZL-1201以及靶向CDC7的ZL-2309三個(gè)自研產(chǎn)品的I、II期研究進(jìn)度。不難看出，再鼎醫(yī)藥對(duì)于自身研發(fā)團(tuán)隊(duì)的能力提升，抱持著的很大的信心。

按照目前的節(jié)奏，再鼎未來(lái)數(shù)年，每年都將至少有1-2個(gè)自研產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。對(duì)于快速提升創(chuàng)新藥自研能力的再鼎醫(yī)藥而言，專注于為全球患者提供同類首創(chuàng)和同類最優(yōu)的創(chuàng)新治療手段，是其自研的發(fā)力方向。

可即便外行人也會(huì)大抵明白，創(chuàng)新藥雖然回報(bào)高，但研發(fā)周期長(zhǎng)、資金投入大，項(xiàng)目失敗的概率也很高，徒有情懷是沒(méi)用的。對(duì)于進(jìn)入關(guān)鍵發(fā)展期的再鼎醫(yī)藥而言，唯有踏過(guò)商業(yè)化的挑戰(zhàn)，才能讓自研創(chuàng)新藥的未來(lái)，理想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

觀察再鼎醫(yī)藥2020年度財(cái)報(bào)，一個(gè)顯著的變化就是年度內(nèi)落地商業(yè)化的則樂(lè)和愛(ài)普盾貢獻(xiàn)的4900萬(wàn)美元收入，較上一年的1300萬(wàn)美元大漲377%。盡管2020年全年，再鼎醫(yī)藥虧損凈額達(dá)2.689億美元，同比放大了38%，但這卻大多“虧”在了研發(fā)費(fèi)用端的支出。

按照財(cái)報(bào)披露，2020年再鼎醫(yī)藥年度研發(fā)費(fèi)用支出為2.227億美元，這個(gè)數(shù)字是其當(dāng)年?duì)I收的4.5倍之多，較2019年大增56.6%。正是這種“不計(jì)成本”的研發(fā)投入，才能夠支撐再鼎醫(yī)藥眾多管線產(chǎn)品的臨床研究。

一邊是商業(yè)化產(chǎn)品的持續(xù)“投產(chǎn)”，一邊是外部引進(jìn)項(xiàng)目與自研管線產(chǎn)品的不斷豐富，兩手都要抓兩手都要硬，是再鼎醫(yī)藥當(dāng)下的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。

“在研發(fā)方面，我們遵循外部合作和自主研發(fā)雙驅(qū)動(dòng)的策略，希望最大限度的利用外界現(xiàn)有的前沿技術(shù)平臺(tái)，來(lái)服務(wù)我們的項(xiàng)目，來(lái)服務(wù)我們的產(chǎn)品，真正滿足研發(fā)創(chuàng)新的需求。”閻水忠將再鼎醫(yī)藥雙驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新藥研發(fā)策略定義為“開(kāi)放式創(chuàng)新”。

這一點(diǎn)尤為重要。在當(dāng)今全球醫(yī)藥研發(fā)鏈條上，越來(lái)越多開(kāi)放的技術(shù)研發(fā)平臺(tái)的出現(xiàn)，也成為行業(yè)發(fā)展的一種趨勢(shì)性選擇。這對(duì)于降低醫(yī)藥企業(yè)成本與風(fēng)險(xiǎn)，加速新藥研發(fā)效率和進(jìn)程，至關(guān)重要。

之所以，再鼎能僅用七年時(shí)間，就成為全球創(chuàng)新藥研發(fā)和商業(yè)轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)性最強(qiáng)的企業(yè)之一，開(kāi)放式創(chuàng)新功不可沒(méi)。并且其還在加速推進(jìn)與全球各種類型的平臺(tái)公司合作。

近期，再鼎醫(yī)藥與RubrYc達(dá)成合作，進(jìn)一步加強(qiáng)了抗體研發(fā)平臺(tái)，提高抗體的多樣性;與MacroGenics合作就多個(gè)包括雙抗在內(nèi)的免疫腫瘤分子展開(kāi)早期研發(fā)合作;與AI企業(yè)Schrdinger共同推進(jìn)在DNA損傷應(yīng)答領(lǐng)域的藥物研發(fā)……

不僅是在研發(fā)環(huán)節(jié)，在商業(yè)化進(jìn)程上，再鼎醫(yī)藥同樣強(qiáng)調(diào)開(kāi)放式創(chuàng)新。公司與疾病檢測(cè)、保險(xiǎn)、互聯(lián)網(wǎng)等上下游產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè)，就賦能腫瘤精準(zhǔn)治療、創(chuàng)新支付手段、提升藥品可及等方向展開(kāi)合作。

“我們?cè)概c行業(yè)合作伙伴一起，整合各自優(yōu)勢(shì)資源，在從研發(fā)至商業(yè)化的全產(chǎn)業(yè)鏈展開(kāi)合作，縮短新藥研發(fā)周期，加速產(chǎn)品獲批、推動(dòng)藥物可及，最終造福全球患者�！痹俣︶t(yī)藥首席商務(wù)官兼大中華區(qū)總裁梁怡如此表示。

筆者后記

全球醫(yī)藥研發(fā)，已經(jīng)從寡頭割據(jù)的大工業(yè)時(shí)代邁向?qū)�業(yè)化分工、智慧化研究的數(shù)字時(shí)代。市場(chǎng)也在對(duì)傳統(tǒng)的藥研方式進(jìn)行重構(gòu)。

來(lái)自Drug Discovery Today(《今日藥物開(kāi)發(fā)》)今年9月的一項(xiàng)基于超16萬(wàn)個(gè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示：14家全球藥物研發(fā)領(lǐng)先企業(yè)，在1999年-2018年的20年間，研發(fā)出270個(gè)新分子實(shí)體(NME)，而其中41%來(lái)源于并購(gòu)，19%來(lái)源于藥品許可，40%來(lái)源于專利研究。

不難看出在更為成熟歐美醫(yī)藥市場(chǎng)，直接并購(gòu)、授權(quán)引進(jìn)的方式早已是司空見(jiàn)慣的合作方式，而這也是處于由仿創(chuàng)結(jié)合向創(chuàng)新引領(lǐng)轉(zhuǎn)變的中國(guó)藥企的新機(jī)會(huì)。“走出去，引進(jìn)來(lái)”并非簡(jiǎn)單的創(chuàng)新藥研“選品”過(guò)程，而是要進(jìn)一步針對(duì)中國(guó)特定適應(yīng)癥的做研究和再開(kāi)發(fā)。

我們觀察到，在全球腫瘤和神經(jīng)疾病適應(yīng)癥等領(lǐng)域，再鼎醫(yī)藥的多個(gè)合作開(kāi)發(fā)項(xiàng)目其實(shí)都是在引領(lǐng)這些研究的設(shè)計(jì)，先在中國(guó)做概念性驗(yàn)證，成功之后再進(jìn)行全球開(kāi)發(fā)的。

掃描高舉創(chuàng)新藥旗幟的中國(guó)藥企，各家有各家獨(dú)特的發(fā)展路徑。恒瑞醫(yī)藥基于本土的自研體系，百濟(jì)神州向外技術(shù)輸出的發(fā)展模式，以及復(fù)星醫(yī)藥并購(gòu)為重的打法，各有千秋，但是若以再鼎醫(yī)藥的發(fā)展視角看，我們認(rèn)為其所采用的“開(kāi)放式創(chuàng)新”，無(wú)疑為中國(guó)藥企的創(chuàng)新發(fā)展帶來(lái)了新的啟示。

當(dāng)然，說(shuō)到底，我們還是更希望看到中國(guó)創(chuàng)新藥企能夠在關(guān)鍵性治療技術(shù)的自研上，不斷取得突破，甩掉創(chuàng)新藥研“落后國(guó)”的帽子，真正成為全球市場(chǎng)的引領(lǐng)者。這一天或許還遠(yuǎn)，但終將實(shí)現(xiàn)。