【背景介紹】

糖尿病會(huì)引起多種并發(fā)癥，在中老年人群中，糖尿病心臟病是糖尿病患者致死的主要原因之一，尤其是在2型糖尿病患者中。

廣義的糖尿病心臟病包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，糖尿病心肌病和糖尿病心臟自主神經(jīng)病變等。糖尿病心臟病與非糖尿病患者相比，常起病比較早，糖尿病患者伴冠心病常表現(xiàn)為無(wú)痛性心肌梗死，梗死面積比較大，穿壁梗死多，病情多比較嚴(yán)重，預(yù)后比較差，病死率較高;如冠狀動(dòng)脈造影和臨床排除冠狀動(dòng)脈病變，糖尿病患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常、心臟肥大、肺淤血和充血性心力衰竭，尤其是難治性心力衰竭，臨床可考慮糖尿病心肌病。

其中，糖尿病性心肌病(DCM)是比較有代表性的疾病。由于它只發(fā)生于糖尿病的患者，不能夠用高血壓性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病以及其他心臟病變來(lái)解釋的心肌疾病這種情況。

它是由于在代謝紊亂、以及微血管病變的基礎(chǔ)上會(huì)發(fā)生廣泛的局灶性的心肌壞死，產(chǎn)生的病因和心肌細(xì)胞代謝紊亂，心肌細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷有一定關(guān)系【1】。如果治療不當(dāng)，心臟纖維化和肥大會(huì)導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡【2】。

【發(fā)病機(jī)制】

細(xì)胞焦亡(細(xì)胞炎性壞死)是一種在炎癥存在下發(fā)生的程序性細(xì)胞死亡【3】，其特征是細(xì)胞持續(xù)增大直至細(xì)胞膜破裂，從而引發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)。為了應(yīng)對(duì)不同類(lèi)型的刺激(如高血糖環(huán)境)，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)出各種NRL受體，如NLRP3炎性小體。然后激活裂解caspase-1(cl-Caspase-1，一種蛋白水解酶)。 cl-Caspase-1裂解成孔細(xì)胞死亡執(zhí)行因子gasdermin-D(GSDMD)，GSDMD易位至膜形成孔，導(dǎo)致白細(xì)胞介素 (IL)-18 和 IL-1β 的釋放【3、4】。

細(xì)胞焦亡涉及多種心血管疾病，例如心肌梗死【5、6】、缺血再灌注損傷【7】，和心肌病【8、9】等。所有這些研究表明，尋找一種針對(duì)DCM細(xì)胞焦亡的干預(yù)措施，是預(yù)防和治療糖尿病性心肌病的有效途徑。

DCM的另一種發(fā)病機(jī)制是纖維化，以心室重構(gòu)為主要標(biāo)志，導(dǎo)致心室壁僵硬和舒張功能障礙，最終誘發(fā)心力衰竭。高胰島素血癥和高血糖會(huì)刺激DCM中腎素血管緊張素-醛固酮通路的激活，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (TGF-β1) 的激活【10】。

TGF-β1是一種促纖維化細(xì)胞因子，可使Smad磷酸化。因此，TGF-β1/Smad信號(hào)通路充當(dāng)下游效應(yīng)器，修飾靶基因表達(dá)并最終導(dǎo)致心臟纖維化和收縮/舒張功能障礙【11】. TGF-β1已成為抗纖維化治療最重要的靶點(diǎn)之一【12】，對(duì)延緩病情進(jìn)展，減少心力衰竭的發(fā)生具有重要意義。

因此，尋找能夠選擇性抑制細(xì)胞焦亡、纖維化的有效干預(yù)措施，對(duì)于預(yù)防DCM具有重要的臨床意義。

【氫氣用于DCM治療的可行性分析】

氫氣通過(guò)選擇性地減少細(xì)胞氧自由基，特別是最有害的活性氧 (ROS)，起到治療性抗氧化劑的作用【13】。近年來(lái)，氫氣已被證明具有抗炎、抗氧化和抗纖維化的特性【14、15】。越來(lái)越多的證據(jù)表明，氫氣對(duì)缺血性心臟病有效【16】、小腸和肺的缺血再灌注損傷【17、18】，失血性休克【19】。

二甲雙胍作為時(shí)下治療糖尿病的一線藥物【20】，已被證明具有降血糖作用和心臟保護(hù)作用【21】。但是，肝腎功能不全限制了它的高劑量使用【22】。氫氣吸入具有多種作用機(jī)制，無(wú)副作用、安全且易于使用【23、24】，因此，氫聯(lián)合二甲雙胍可能是一種新的治療策略。

【研究實(shí)驗(yàn)】

來(lái)自中國(guó)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院心內(nèi)科、檢驗(yàn)科的團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行了這方面的研究，其成果發(fā)表在《Free Radical Biology and Medicine》上面。

實(shí)驗(yàn)選用4周齡雄性C57BL/6小鼠，將小鼠隨機(jī)分為五組：分別為對(duì)照組 (n = 10)、糖尿病組(DM，n = 10)、吸入氫氣治療組(DM + H2，n = 10)、二甲雙胍治療組 (DM + Met , n = 10) 和用二甲雙胍和氫氣治療組(DM+Met+H2，n=10)。所有小鼠都在標(biāo)準(zhǔn)條件下被圈養(yǎng)和適應(yīng)環(huán)境，并喂食正常食物直至研究結(jié)束。

然后，為糖尿病組小鼠建立糖尿病模型(血糖值≥16.7 mmol/L 證實(shí)糖尿病模型建立成功)【25,26】。接下來(lái)，各組按下列方式進(jìn)行治療。吸入氫氣治療組，每天吸入2%氫氣3小時(shí);二甲雙胍治療組，在飲用水中加入二甲雙胍 (200 mg/kg/d,Sigma)【25、27】;二甲雙胍和氫氣治療組，接受氫氣和二甲雙胍聯(lián)合治療。所有小鼠飼養(yǎng)8周，之后進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。

【實(shí)驗(yàn)結(jié)果】

實(shí)驗(yàn)結(jié)果一：氫氣改善了糖尿病小鼠的心功能障礙和異常形態(tài)結(jié)構(gòu)

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)超聲心動(dòng)圖用于評(píng)估心臟功能的變化。糖尿病組小鼠有明顯的心臟收縮和舒張功能障礙，這種改變?cè)跉錃庵钢委熃M中大大減少。

這些變化顯示在左心室射血分?jǐn)?shù)(EF%)、左心室短軸縮短率(FS%)、舒張末期左心室內(nèi)徑(LVIDd)和收縮末期左心室內(nèi)徑(LVIDs)的數(shù)據(jù)對(duì)比中。

糖尿病組小鼠的心肌表現(xiàn)出嚴(yán)重的肌節(jié)紊亂和線粒體(M)腫脹，這在對(duì)照組中未見(jiàn)，氫氣治療組的肌節(jié)紊亂和線粒體腫脹明顯減少。

糖尿病組的腦利鈉肽(BNP)濃度顯著升高，這種變化在氫氣治療組中被逆轉(zhuǎn)。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明氫氣可以減輕心臟功能障礙和異常。

結(jié)果二：氫氣可降低糖尿病小鼠 NLRP3 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡蛋白的表達(dá)

為了確定氫對(duì)糖尿病小鼠細(xì)胞焦亡的療效，研究團(tuán)隊(duì)觀察了細(xì)胞焦亡相關(guān)的蛋白質(zhì)水平。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NLRP3、cl-Caspase-1、ASC、IL-18、IL-1β和GSDMD-N水平在糖尿病組小鼠中升高;而氫氣吸入治療，有效地恢復(fù)了這些炎癥細(xì)胞因子水平。

另外，與糖尿病組小鼠比較，氫氣治療組小鼠NLRP3、cl-Caspase-1和IL-1β水平較低。以上結(jié)果說(shuō)明氫氣可以減少糖尿病小鼠的心臟NLRP3相關(guān)細(xì)胞焦亡。

結(jié)果三：氫氣可降低糖尿病小鼠 TGF-β1 介導(dǎo)的纖維化蛋白的表達(dá)

過(guò)度心肌纖維化是擴(kuò)張型心肌病的另一個(gè)重要特征，給治療帶來(lái)困難。TGF-β1/Smad信號(hào)通路在心肌纖維化進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用【10、11】。為了驗(yàn)證氫氣對(duì)糖尿病小鼠心肌纖維化的療效，研究團(tuán)隊(duì)觀察了纖維化相關(guān)蛋白水平。

與對(duì)照組相比，糖尿病組小鼠的TGF-β1、p-smad3、p-smad2、COL-I、COL-III 和 α-SMA 水平顯著升高，而這些蛋白水平在經(jīng)過(guò)吸入氫氣治療后顯著降低。

免疫組織化學(xué)染色測(cè)試，也證明了這些發(fā)現(xiàn)，表明氫氣吸入降低了糖尿病組組中 TGF-β1、COL-I和COL-III的水平。以上結(jié)果表明氫氣可以減輕糖尿病小鼠的心臟纖維化。

結(jié)果四：在高血糖 (HG) 條件下吸入氫氣，通過(guò)減少AMPK/ mTOR/NLRP3信號(hào)通路抑制細(xì)胞焦亡

在確認(rèn)氫在減輕糖尿病小鼠細(xì)胞焦亡中的作用后，下一步是闡明其潛在機(jī)制。既往研究證實(shí)，富氫鹽水可通過(guò)AMPK/mTOR信號(hào)通路減少內(nèi)毒素引起的急性肺損傷【28】，二甲雙胍通過(guò) AMPK/mTOR途徑減輕【25】糖尿病。推測(cè)氫也可能通過(guò)介導(dǎo)糖尿病組中的AMPK/mTOR/NLRP3 通路來(lái)抑制細(xì)胞焦亡。

為了更好地理解氫、AMPK和 NLRP3 之間的相互作用，研究團(tuán)隊(duì)提取了原代心肌細(xì)胞，并在用氫干預(yù)高糖環(huán)境(標(biāo)記為HG+H2)和不用氫干預(yù)的高糖環(huán)境 (標(biāo)記為HG) 處理的 5.0 mmol/L(對(duì)照)和 30 mmol/L 葡萄糖中生長(zhǎng)。Compound C(標(biāo)記為CC)是一種選擇性，ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的 AMPK 抑制劑，被證明可加重高葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，并充當(dāng)阻斷劑，采用氫干預(yù)高糖環(huán)境，添加Compound C (標(biāo)記為HG+H2+CC) 對(duì)高糖處理的心肌細(xì)胞進(jìn)行給藥處理。

采用Hoechst33342/PI雙熒光染色檢測(cè)高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，結(jié)果顯示高糖誘導(dǎo)的原代心肌細(xì)胞死亡增加被氫氣逆轉(zhuǎn)，而這種保護(hù)作用被CC干預(yù)破壞。

通過(guò)CCK8測(cè)定和LDH釋放測(cè)定，檢測(cè)心肌細(xì)胞的活性和損傷程度，結(jié)果與Hoechst33342/PI 雙熒光染色的結(jié)果一致，表明CC破壞了氫的保護(hù)作用。

隨后，經(jīng)過(guò)Western blot檢測(cè)，顯示HG組的 p-AMPK 水平降低。經(jīng)過(guò)氫氣治療后HG+H2組mTOR、IL-18、IL-1β、cl-Caspase-1、ASC、GSDMD-N和NLRP3的水平顯著低于 HG 組;這種保護(hù)作用被 CC 破壞了(HG+H2+CC)。這些發(fā)現(xiàn)表明氫通過(guò) AMPK/mTOR/NLRP3軸抑制細(xì)胞焦亡。

結(jié)果五：高糖環(huán)境下吸入氫氣，通過(guò)抑制 TGF-β1/Smad 通路減輕纖維化

在確認(rèn)氫氣減輕糖尿病小鼠的心肌纖維化以及氫氣降低 TGF-β1、p-smad3 和 p-smad2 的水平后，研究團(tuán)體探索氫氣與TGF-β1的關(guān)系。

取心臟成纖維細(xì)胞，并在用氫干預(yù)高糖環(huán)境 (HG + H2) 或不用氫氣干預(yù)的高糖環(huán)境(HG)， 處理的 5.5 mmol/L(對(duì)照)和 30 mmol/L 葡萄糖溶液中培養(yǎng);將外源性 TGF-β1 于用氫氣干預(yù)的高糖環(huán)境中(標(biāo)記為HG + H2+TGF-β1)。

根據(jù)蛋白質(zhì)印跡，TGF-β1、p-smad3、p-smad2、COL-I、COL-III和α-SMA水平在不用氫氣干預(yù)的高糖環(huán)境中顯著更高;經(jīng)過(guò)氫干預(yù)高糖環(huán)境(HG + H2)處理后，水平顯著降低;在添加了外源性TGF-β1，氫氣的保護(hù)作用被破壞。

TGF-β1的免疫熒光檢測(cè)證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)

心臟成纖維細(xì)胞(CFs)遷移是病理性纖維化的另一個(gè)原因。Transwell(用于檢測(cè)細(xì)胞遷移)用于評(píng)估氫氣對(duì)CFs遷移的影響。

結(jié)果表明，在不用氫氣干預(yù)的高糖環(huán)境中(HG)增加了CFs在心底中的遷移，氫氣干預(yù)(HG+H2)有效地阻止了遷移，但這種保護(hù)作用，被外源性TGFβ1破壞。

結(jié)果六：二甲雙胍+氫氣治療抑制糖尿病引起的小鼠組織病理學(xué)改變

盡管二甲雙胍是一線藥物，但由于擔(dān)心副作用風(fēng)險(xiǎn)增加，在肝腎功能不全患者中大劑量使用歷來(lái)是禁忌的【22】。氫氣是一種生理惰性氣體，不會(huì)與任何活性化合物發(fā)生反應(yīng)【29】，非常易于使用。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)分析了糖尿病小鼠對(duì)二甲雙胍和氫氣聯(lián)合給藥的反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)人員將小鼠分為5組，對(duì)照組 (n = 20)、糖尿病組(DM，n = 20)、吸入氫氣治療組(DM + H2，n = 20)、二甲雙胍治療組 (DM + Met , n = 20) 和用二甲雙胍和氫氣治療組(DM+Met+H2，n=20)。2個(gè)月后，各組存活數(shù)量依次為20、10、14、13、17。

二甲雙胍和氫氣處理均提高了小鼠的存活率，而二甲雙胍和氫氣聯(lián)合給藥表現(xiàn)出更顯著的保護(hù)作用，另外，單獨(dú)使用二甲雙胍 (DM + Met) 或與氫氣聯(lián)合使用 (DM + Met + H2)可顯著降低空腹血糖水平。與DM組相比，DM+H2組空腹血糖水平略有降低。

左心室射血分?jǐn)?shù)(EF%)、左心室短軸縮短率(FS%)增加，舒張末期左心室內(nèi)徑(LVIDd)和收縮末期左心室內(nèi)徑(LVIDs)減少，表明氫氣聯(lián)合二甲雙胍治療，比單一治療發(fā)揮更顯著的效果。

HE染色(蘇木精-伊紅染色法)顯示糖尿病組心肌結(jié)構(gòu)異常、肥厚，單次服用二甲雙胍或氫氣可減輕這種心肌結(jié)構(gòu)異常、肥大，而同時(shí)聯(lián)合服用二甲雙胍和氫氣效果更顯著。

Masson染色(固綠法)顯示DM+Met+H2組間質(zhì)纖維化程度低于單一治療組。此外，透射電子顯微鏡顯示，糖尿病組肌節(jié)(肌原纖維節(jié)，是肌原纖維的基本單位)紊亂、線粒體腫脹、細(xì)胞核固縮;而在DM+Met、DM+H2組中，這種問(wèn)題得到緩解;在DM+Met+H2組中，肌節(jié)紊亂、線粒體腫脹、核固縮等損傷幾乎完全消除。

結(jié)果七：與單獨(dú)干預(yù)相比，二甲雙胍聯(lián)合氫氣干預(yù)，減少了糖尿病小鼠的細(xì)胞焦亡和纖維化

氫氣抑制糖尿病小鼠模型中的細(xì)胞焦亡和纖維化，二甲雙胍已被證明具有抗細(xì)胞焦亡和抗纖維化特性【25、30】。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)蛋白質(zhì)印跡和免疫組織化學(xué)測(cè)定蛋白質(zhì)，評(píng)估二甲雙胍和氫氣聯(lián)合給藥對(duì)糖尿病小鼠細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白和纖維化相關(guān)蛋白表達(dá)的影響。

二甲雙胍和氫均降低了NLRP3、cl-Caspase-1和IL-1β的表達(dá)，而聯(lián)合治療更顯著降低了蛋白質(zhì)表達(dá)水平。

Western blot檢測(cè)，也發(fā)現(xiàn)DM + Met+ H2組的TGF-β1、p-smad3、p-smad2和α-SMA 水平，低于DM+H2和DM+Met組。

此外，免疫組織化學(xué)檢測(cè)，也證實(shí)了類(lèi)似的現(xiàn)象。這些結(jié)果表明，與單獨(dú)給藥相比，二甲雙胍和氫氣的共同給藥，對(duì) DCM 顯示出更好的抗細(xì)胞焦亡和抗纖維化作用。

結(jié)果八：在高血糖(HG)環(huán)境下，二甲雙胍聯(lián)合氫氣干預(yù)，進(jìn)一步減輕了細(xì)胞損傷。

根據(jù)cck-8檢測(cè)(細(xì)胞增殖毒性檢測(cè))，高血糖會(huì)顯著降低心肌細(xì)胞的活性。

二甲雙胍和氫氣都增加了暴露于高血糖的心肌細(xì)胞的活性，而二甲雙胍和氫氣的共同給藥，提供了更好的保護(hù)作用(圖A);LDH釋放試驗(yàn)結(jié)果也驗(yàn)證了上面的結(jié)論(圖B)。

蛋白質(zhì)印跡分析的結(jié)果表明，高血糖上調(diào)了細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白，包括 IL-1β、cl-Caspase-1、ASC 和 NLRP3。

而二甲雙胍和氫氣的共同給藥組的的蛋白表達(dá)水平，顯著低于單一治療組。這些數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍和氫氣的共同給藥可以減少高血糖條件下的細(xì)胞焦亡，從而最大限度地減少細(xì)胞損傷。

結(jié)果九：在高血糖環(huán)境下，二甲雙胍聯(lián)合氫氣干預(yù)，進(jìn)一步緩解了纖維化。

Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，高血糖環(huán)境增加了纖維化相關(guān)蛋白TGF-β1、p-smad3、p-smad2、COL-I、COL-III、α- SMA的蛋白表達(dá)水平。

而聯(lián)合治療比單一治療，更能減少纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)。

此外，α-SMA的免疫熒光染色檢測(cè)，也驗(yàn)證了上面的結(jié)論。

Transwell實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞體外侵襲實(shí)驗(yàn))與心臟成纖維細(xì)胞(CFs)遷移，表明高血糖增加了CFs遷移能力，而用二甲雙胍或氫氣處理，減輕了 CFs 遷移能力。值的關(guān)注的是這種遷移能力在二甲雙胍和氫氣聯(lián)合給藥時(shí)達(dá)到最低水，表明聯(lián)合治療的療效更高。

【結(jié)果分析】

研究團(tuán)隊(duì)指出，這是首次證明吸入氫氣可通過(guò)抑制細(xì)胞焦亡和纖維化，有效減輕糖尿病小鼠的心臟損傷。證據(jù)表明，氫氣通過(guò)降低 AMPK/mTOR/NLRP3 信號(hào)通路減少細(xì)胞焦亡，并通過(guò)抑制TGF-β1/Smad 信號(hào)通路減輕纖維化。

進(jìn)一步的研究證實(shí)，與單獨(dú)給藥相比，二甲雙胍和氫氣的共同給藥對(duì)糖尿病心臟病(DCM)具有更好的保護(hù)作用，表明氫氣可以與二甲雙胍聯(lián)合使用以減輕 DCM。這些發(fā)現(xiàn)為治療糖尿病心臟損傷提供了一種候選策略。

由于衰老、肥胖和糖尿病，心力衰竭的發(fā)病率及其相關(guān)的發(fā)病率和死亡率正以驚人的速度增加。眾所周知，在心力衰竭方面，糖尿病患者的臨床結(jié)果比非糖尿病患者更差【2】。糖尿病的并發(fā)癥，如擴(kuò)張型心肌病、糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變，對(duì)人類(lèi)的危害最大。

氫氣是繼 NO、CO 和 H2S 之后發(fā)現(xiàn)的醫(yī)用氣體。它具有廣泛的有益特性，包括抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抗纖維化、抗過(guò)敏和能量代謝刺激特性【14、15】。

氫氣改善了糖尿病小鼠的心功能障礙，通過(guò)左心室射血分?jǐn)?shù)(EF%)、左心室短軸縮短率(FS%)增加，和腦利鈉肽(BNP)濃度的減少來(lái)體現(xiàn)。根據(jù)HE和Masson染色檢測(cè)，心肌結(jié)構(gòu)異常、肥大表型和膠原蛋白沉積等癥狀，通過(guò)吸入氫氣而減少。這些數(shù)據(jù)首次證實(shí)了氫在DCM中的心臟保護(hù)作用。

氫氣聯(lián)合二甲雙胍，在 DCM 中發(fā)揮心臟保護(hù)作用

越來(lái)越多的證據(jù)表明細(xì)胞焦亡會(huì)導(dǎo)致 DCM 的心臟損傷，抑制細(xì)胞焦亡可以大大改善預(yù)后【8、31、32】。在本研究中，糖尿病小鼠體內(nèi)細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白水平(包括 NLRP3、cl-Caspase-1、ASC、IL-1β、IL-18 和 GSDMD-N)顯著升高，而在吸入氫氣后這些指標(biāo)顯著降低，這與心臟異常形態(tài)和心功能障礙的顯著改善有關(guān)。蛋白質(zhì)印跡分析結(jié)果顯示，氫氣增加了p-AMPK 的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，包括 NLRP3、GSDMD-N、cl-Caspase- 1、ASC、IL-1β 和 IL-18，再次驗(yàn)證了上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)表明，氫氣通過(guò)抑制AMPK/mTOR/NLRP3 信號(hào)通路來(lái)減少細(xì)胞焦亡。

心肌纖維化是糖尿病的另一個(gè)重要病理特征。纖維化歸因于過(guò)量的心臟成纖維細(xì)胞(CFs)。TGF-β1是心臟纖維化過(guò)程的主要執(zhí)行者，它由CFs產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn) TGF-β1/Smad 信號(hào)通路在糖尿病小鼠和高血糖環(huán)境(HG)處理的 CFs中都被激活，TGF-β1、p-smad3、p-smad2、COL-I、COL-III 的產(chǎn)生增加證明了這一點(diǎn)。氫抑制了糖尿病小鼠和高血糖環(huán)境(HG)處理的CFs中纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)，說(shuō)明氫氣通過(guò)抑制 TGF-β1/Smad 信號(hào)通路來(lái)預(yù)防纖維化。

綜上所述，這些結(jié)果表明氫在 DCM 中具有抗焦亡和抗纖維化的特性，這可能為氫如何改善心臟功能障礙和異常形態(tài)結(jié)構(gòu)提供解釋。

以往的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激與細(xì)胞焦亡和纖維化密切相關(guān)【33、34】。高血糖引起的過(guò)量ROS會(huì)破壞線粒體和核DNA，促進(jìn)DCM的發(fā)展【35】。使用抗氧化劑降低糖尿病患者ROS水平，已被證明可以最大限度地減少心肌纖維化并改善心肌收縮功能 【36】。氫氣作為一種新型醫(yī)用氣體，首先被發(fā)現(xiàn)可以減少ROS的形成【13】。考慮到其不同的特性，氫也可能通過(guò)減輕氧化還原反應(yīng)參與保護(hù)DCM。

【研究結(jié)論】

雖然二甲雙胍在降低糖化血紅蛋白方面更有效，但副作用，包括胃腸道問(wèn)題、藥物性皮炎和乳酸性酸中毒，在臨床使用相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間后變得明顯。二甲雙胍的負(fù)面影響，特別是對(duì)患有肝病或腎病的人，限制了它的高劑量使用【22】。為了減少副作用，現(xiàn)在廣泛采用基于二甲雙胍的聯(lián)合療法。

在上面的研究中，與單次給藥相比，二甲雙胍和氫氣的共同給藥進(jìn)一步降低了糖尿病小鼠的細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白和纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)，即使在高血糖環(huán)境(HG)下也是如此。氫氣與二甲雙胍具有相似的作用，這已通過(guò)免疫組織化學(xué)、免疫熒光和 transwell 測(cè)定法得到證實(shí)。氫氣和二甲雙胍都可以減少細(xì)胞焦亡和纖維化，它們可以在很大程度上平行的途徑上發(fā)揮作用。

氫氣可以與二甲雙胍聯(lián)合使用，在擴(kuò)張型心肌病中表現(xiàn)出更強(qiáng)的心臟保護(hù)作用。因此，研究團(tuán)隊(duì)建議聯(lián)合使用二甲雙胍和氫氣，治療糖尿病心臟病(DCM)。

【參考文獻(xiàn)】

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