據(jù)有關(guān)報(bào)道，新冠肺炎的患者中糖尿病患者感染的比例為10.1%~20.0%。當(dāng)糖尿病患者感染新型冠狀病毒后可引起機(jī)體的免疫應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、肝臟損傷;同時(shí)相關(guān)藥物影響，使患者的血糖難以控制，加速病情進(jìn)展、病死率升高。有相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，COVID-19患者中有一半都伴有各類基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、心腦血管疾病等，且男性多于女性。

糖尿病患者在被感染后會(huì)呈現(xiàn)出明顯的血糖波動(dòng)狀況，新冠肺炎引起血糖升高的機(jī)制，主要有下面幾個(gè)：

1、免疫損傷

研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒與SRAS病毒(SARS-CoV)的核苷酸同源性達(dá) 85%以上，與中東呼吸綜合征(MERS-CoV)相似性約 50% 。因此，這兩種病毒的作用機(jī)制與損傷靶點(diǎn)可能高度相似。

我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)在胰腺組織中有表達(dá)，SARS-CoV 以這一功能性受體的方式對(duì)胰島細(xì)胞進(jìn)行侵入同時(shí)破壞，相應(yīng)地使糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加。而新冠病毒的表面蛋白與細(xì)胞 ACE2的親和力是SARS-CoV的10~20倍。因此，胰腺也是新冠病毒攻擊的靶向器官，導(dǎo)致胰島細(xì)胞損傷，從而引起血糖升高。

2、細(xì)胞因子風(fēng)暴

很多類似于冠狀病毒感染等相關(guān)疾病中，細(xì)胞因子風(fēng)暴是促使患者器官衰竭的一個(gè)主要原因。2003年SARS疫情期間，細(xì)胞因子風(fēng)暴引起多器官功能衰竭，導(dǎo)致病死率升高。

研究已經(jīng)證實(shí)炎癥因子可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)炎癥細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終使得胰島素敏感細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)胰島素信號(hào)時(shí)受到阻礙，誘發(fā)組織細(xì)胞對(duì)于胰島素的敏感性不強(qiáng)，血糖血脂升高，進(jìn)而使得胰島素抵抗產(chǎn)生。另外，炎癥細(xì)胞因子也會(huì)以不同的方式促使胰島β細(xì)胞出現(xiàn)功能或結(jié)構(gòu)障礙，這也是β細(xì)胞凋亡的間接原因，所產(chǎn)生的負(fù)作用就是胰島素分泌缺乏，最終會(huì)導(dǎo)致血糖升高。

3、肝功能受損

當(dāng)感染新冠病毒后，患者出現(xiàn)肝組織廣泛受損時(shí)，其肝細(xì)胞合成肝糖原的能力下降，胰高血糖素在肝內(nèi)的滅活減弱，肝細(xì)胞膜上的特異性胰島素受體數(shù)量減少，晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)升高等原因，導(dǎo)致胰島素抵抗，胰島β細(xì)胞功能衰竭，進(jìn)一步引起血糖升高。

4、藥物影響

α- 干擾素藥物、利托那韋以及洛匹那韋等藥物，會(huì)生成多樣化的胰島抗體，從而對(duì)β細(xì)胞進(jìn)行破壞，促使血糖升高;糖皮質(zhì)激素會(huì)引起糖尿病患者高滲性高血糖昏迷、酮癥酸中毒等危及生命的情況出現(xiàn)。

tDCS幫助糖尿病人調(diào)節(jié)血糖

大腦是全身葡萄糖和能量代謝的控制器官，下丘腦、腦干和黑質(zhì)中的葡萄糖敏感神經(jīng)元，會(huì)整合葡萄糖穩(wěn)態(tài)信號(hào)，從而直接感知體內(nèi)葡萄糖的生理變化。反過來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)外周葡萄糖代謝，通過刺激肝臟葡萄糖釋放或胰腺產(chǎn)生胰島素，實(shí)現(xiàn)對(duì)葡萄糖調(diào)節(jié)和代謝功能。

2013年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，通過20分鐘的tDCS干預(yù)，受試者的葡萄糖耐量降低，應(yīng)激軸(下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì))活動(dòng)也同步降低，從而降低應(yīng)激性高血糖的影響。

2017年，德國(guó)呂貝克大學(xué)的Alina Kistenmacher教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在《Brain Stimulation》上發(fā)表了通過tDCS干預(yù)血糖的臨床試驗(yàn)成果，

Alina Kistenmacher教授團(tuán)隊(duì)的研究論文

該試驗(yàn)共有14名志愿者參與，并分為試驗(yàn)組(tDCS干預(yù))和對(duì)照組(偽刺激)。研究團(tuán)隊(duì)通過測(cè)量tDCS干預(yù)后(1mA、20分鐘)，受試者葡萄糖和胰島素水平，以及代表應(yīng)激軸活動(dòng)水平的ACTH、皮質(zhì)醇，三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(PCr)水平，來檢查tDCS對(duì)血糖調(diào)控的效果。

如上圖所示，在第一次干預(yù)(圖A)中，試驗(yàn)組在干預(yù)期間血糖低于對(duì)照組;并持續(xù)降低，在第30分鐘(干預(yù)結(jié)束10分鐘后)到達(dá)最低值;然后逐漸升高，水平與對(duì)照組相同。

在8天后的測(cè)試中(圖B)，tDCS干預(yù)期間，試驗(yàn)組血糖水平低于對(duì)照組;干預(yù)結(jié)束后，試驗(yàn)組血糖和對(duì)照組血糖都逐漸趨于平穩(wěn)，但試驗(yàn)組血糖水平依舊低于對(duì)照組。

如上圖所示，tDCS干預(yù)期間，血糖水平降低(圖A)，而胰島素水平未見明顯變化(圖B)，說明其機(jī)制是通過一種不依賴胰島素的機(jī)制發(fā)生的。

如上圖所示，記錄了tDCS干預(yù)對(duì)腦三磷酸腺苷(ATP，圖A)和磷酸肌酸(PCr，圖B)含量的影響。

綜合各項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為：

1、單次應(yīng)用 tDCS并持續(xù)20 分鐘，會(huì)增加全身葡萄糖攝取，且符合葡萄糖鉗夾試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)。(葡萄糖鉗夾技術(shù)是一種定量檢測(cè)胰島素分泌和胰島素抵抗的方法，是國(guó)際上公認(rèn)的評(píng)估β細(xì)胞功能和胰島素敏感性的“金標(biāo)準(zhǔn)”)

2、從tDCS 開始干預(yù)，到干預(yù)結(jié)束后50分鐘，會(huì)立即降低循環(huán)血糖，且tDCS的降血糖作用會(huì)持續(xù)，在第8天使用后，同樣有效;

3、檢查發(fā)現(xiàn)血清胰島素濃度不tDCS的干預(yù)影響，說明tDCS干預(yù)后，葡萄糖攝取增加是通過一種不依賴胰島素的機(jī)制發(fā)生的;

根據(jù)以往的研究，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為tDCS干預(yù)增強(qiáng)大腦葡萄糖攝取。先前的研究也表明，短期刺激人類視覺皮層，確實(shí)會(huì)使大腦葡萄糖攝取增加50%，而氧氣利用率保持不變。

試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的tDCS干預(yù)后，三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(PCr)，也說明血糖水平的降低，是大腦增加了對(duì)葡萄糖的攝取引起的，而非其他途徑。

葡萄糖濃度在tDCS干預(yù)期間的降低，可能是由于葡萄糖在星形膠質(zhì)細(xì)胞中攝取造成的。tDCS干預(yù)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖供應(yīng)后，再次啟動(dòng)葡萄糖攝取，以補(bǔ)償因長(zhǎng)時(shí)間興奮引起的神經(jīng)元能量需求。

綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為tDCS可降低血糖水平，其機(jī)制與胰島素?zé)o關(guān)，而是干預(yù)增強(qiáng)了大腦葡萄糖攝取導(dǎo)致的。因此，tDCS是一種有前途的非藥物輔助選擇，用于治療全身性疾病，如葡萄糖耐受不良或 2 型糖尿病，且副作用低。

2019年，研究團(tuán)隊(duì)再次完善了試驗(yàn)，采用每天2次tDCS干預(yù)，中間間隔120分鐘，通過測(cè)量全身葡萄糖攝取的變化，再次驗(yàn)證了tDCS干預(yù)，增加了身體對(duì)葡萄糖消耗，從而有效降低血糖的功效。

如上圖所示，在兩次tDCS干預(yù)期間，試驗(yàn)組(rtDCS)身體對(duì)葡萄糖的攝取(即消耗葡萄糖的速度)要明顯高于對(duì)照組(大圖);與之對(duì)應(yīng)，試驗(yàn)期間，試驗(yàn)組平均血糖，顯著低于對(duì)照組(右上小圖)。

參考文獻(xiàn)

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Wardzinski E K, Friedrichsen L, Dannenberger S, et al. Double transcranial direct current stimulation of the brain increases cerebral energy levels and systemic glucose tolerance in men[J]. Journal of Neuroendocrinology, 2019, 31(4): e12688.