器官缺血后，比如心肌或者是腦部因血栓發(fā)生阻塞，在血流恢復(fù)以后，缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血再灌注損傷(isch-emia-reperfusion injury, IRI)。最常見于心、腦、腎、肺等重要的器官，也是引起心梗、腦梗的主要原因。

以心臟為例，缺血性心臟病是影響人類壽命最常見的疾病。經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)等再灌注方法，是最有效的治療心臟缺血損傷的技術(shù)。但是再灌注本身又會引起新的心臟損傷，稱為“缺血/再灌注損傷”。目前臨床上對心臟缺血/再灌注損傷的防治尚無有效的方法。

研究進(jìn)展

2007 年，日本的太田成男教授發(fā)表論文，證明動物吸入少量氫氣，能發(fā)揮選擇性抗氧化作用，顯著減少腦缺血再灌注損傷 (cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI) 導(dǎo)致的腦梗死。該報道迅速引起各國學(xué)者的廣泛關(guān)注，掀起了氫氣治療疾病的研究熱潮，并依次發(fā)現(xiàn)了氫氣的抗炎、抗凋亡、抗過敏等效應(yīng)。

心臟

心血管疾病的死亡率占所有疾病死亡率的1/3，其中缺血性心臟病在治療過程常發(fā)生IRI。H2 在防治心IRI 中顯示出巨大潛力。研究發(fā)現(xiàn)，可通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)和下調(diào)自噬來保護(hù)心IRI，并降低心肌組織中AMPK、mTOR、beclin1、LC3 等表達(dá)，保護(hù)心肌細(xì)胞。

大腦

腦卒中是全球致殘、致死率高的首要原因之一，其中80%~85% 為缺血性腦卒中。氫氣作為一種神經(jīng)保護(hù)劑，被廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中IRI中。臨床試驗(yàn)表明，氫氣(濃度66.7%)可以降低缺血-再灌注(I/R)過程中的氧化應(yīng)激(oxidative stress, OS)水平，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受ROS侵害，改善神經(jīng)功能，降低腦I/R后梗塞率。此外，氫氣還能通過上調(diào)Treg 細(xì)胞數(shù)量、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化、促進(jìn)HO-1 表達(dá)對腦IRI發(fā)揮保護(hù)作用。

肝臟

肝IRI 是一個連續(xù)有機(jī)過程，此過程可能會產(chǎn)生嚴(yán)重肝損傷并最終導(dǎo)致病人死亡。研究發(fā)現(xiàn)，無論是吸入低濃度(1%~3%) 氫氣，還是吸入高濃度(66.7%)氫氣，皆能保護(hù)肝臟。研究表明，氫氣通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、抑制凋亡、減輕肝細(xì)胞自噬來保護(hù)肝。因此，氫氣是一種對抗肝IRI 的有前景的方法。

作用機(jī)制

氫氣對缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制，主要涉及到選擇性抗氧化、抗炎、抗凋亡，另外還有抗細(xì)胞焦亡、改善微循環(huán)障礙、調(diào)節(jié)線粒體能量代謝、抑制細(xì)胞自噬及減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。

選擇性抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激(OS)是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子如ROS 等產(chǎn)生過多，形成的過量氧化物不能被機(jī)體及時清除，氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。ROS 是真核細(xì)胞主要的內(nèi)源性氧化劑之一，是有氧代謝、細(xì)胞呼吸以及宿主對感染和損傷反應(yīng)等的副產(chǎn)物。

氫氣可選擇性還原·OH 和ONOO-，且不會與其他具有生理作用ROS發(fā)生反應(yīng)。由于分子量低，氫氣可以很容易擴(kuò)散穿過細(xì)胞膜，迅速到達(dá)產(chǎn)生ROS的線粒體或存儲遺傳信息的細(xì)胞核，因此氫氣對于清除氧化自由基有著無可比擬的優(yōu)勢。

抗炎

炎癥反應(yīng)是一個常見病理生理過程。炎癥發(fā)生時，會釋放炎癥因子和激活免疫系統(tǒng)。在缺血-再灌注發(fā)生時，炎癥因子會被過度釋放，從而對細(xì)胞及組織造成損傷。氫氣可以抑制多種炎性細(xì)胞因子分泌及促炎因子基因表達(dá)，也可以降低多種促炎細(xì)胞因子水平，例如趨化因子 CCL2、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等。

此外，氫氣可以改善活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的積累，減輕炎癥和重塑。研究表明氫氣可以通過(PINK1/Parkin)介導(dǎo)自噬、活化NF-κB及ERK1/2 等，以減輕炎癥，從而減少缺血再灌注損傷。氫氣不僅是一種自由基清除劑，還能夠通過調(diào)節(jié)某些信號通路發(fā)揮抗炎作用。

抗凋亡

細(xì)胞凋亡是由相關(guān)基因及其產(chǎn)物調(diào)控而發(fā)生的細(xì)胞自主性死亡。研究表明，氫氣可通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax，抑制細(xì)胞凋亡因子，促進(jìn)抗凋亡因子，從而改善缺血-再灌注損傷，提高皮瓣存活率。

還有研究顯示，氫氣可能通過調(diào)節(jié)JAK2-STAT3 信號通路，抑制心臟缺血-再灌注導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。上述研究皆表明氫氣確能通過抗凋亡減輕缺血-再灌注造成的損傷。

臨床試驗(yàn)

腦缺血再灌注損傷，會損害局部組織及其功能，進(jìn)而增加心血管疾病患者的死亡風(fēng)險。嚴(yán)重危及患者的生命安全。

依達(dá)拉奉是臨床常用的一種腦保護(hù)劑，應(yīng)用于心、腦等器官缺血再灌注損傷患者的治療。作用機(jī)制為通過將患者體內(nèi)的氧自由基清除、對脂質(zhì)過氧化反應(yīng)進(jìn)行抑制，促使腦缺血所致的腦水腫、組織損傷減輕，從而保護(hù)患者。

日本西島醫(yī)院(Nishijima Hospital)神經(jīng)外科、防衛(wèi)醫(yī)科大學(xué)(日本培養(yǎng)自衛(wèi)隊(duì)軍醫(yī)的學(xué)校)的研究人員，采用依達(dá)拉奉、以及依達(dá)拉奉聯(lián)合氫氣治療腦�；颊�，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥療效更好。該研究發(fā)表于《Medical Gas Research》(醫(yī)學(xué)氣體研究)。

日本學(xué)者的研究報告

該臨床試驗(yàn)，將患者(分支動脈粥樣硬化性腦梗塞)分為依達(dá)拉奉組(E組，26例)和依達(dá)拉奉聯(lián)合氫氣治療做(EH組，8例)，分別治療7天，然后評估療效。

結(jié)果：聯(lián)合治療組患者腦梗改善效果，優(yōu)于單獨(dú)藥物治療。

如上圖所示，EH(依達(dá)拉奉聯(lián)合氫氣治療)組恢復(fù)效果，明顯優(yōu)于E(依達(dá)拉奉單獨(dú)治療)組。

如上圖所示，治療期間連續(xù)測量患者的磁共振成像(MRI)指數(shù)，包括相對擴(kuò)散加權(quán)圖像(rDWI)初始駝峰和相對表觀擴(kuò)散系數(shù)(rADC)初始傾角，以及假性正常時間。E組(依達(dá)拉奉單獨(dú)治療)rDWI初始駝峰達(dá)到2.0，優(yōu)于自然病程的2.5，但不及EH組(依達(dá)拉奉聯(lián)合氫氣治療)的1.5。

如上圖所示，E組rADC的初始下降為0.6，接近自然病程，但低于EH組的0.8。

分析表明，與自然進(jìn)程相比，E組(依達(dá)拉奉單獨(dú)治療)MRI指數(shù)得到改善，而EH(依達(dá)拉奉聯(lián)合氫氣治療)該指數(shù)的改善更加顯著，假性正常時間明顯縮短，且氫氣治療沒有產(chǎn)生任何副作用。

研究人員最終認(rèn)為，在腦干梗死急性期，聯(lián)合使用氫氣治療，能獲得比單獨(dú)使用藥物更好的改善效果;加入氫氣治療后，對羥基自由基的清除會產(chǎn)生額外效應(yīng)。

安全性驗(yàn)證試驗(yàn)

氫氣聯(lián)合藥物，對缺血性腦梗死患者安全性的臨床試驗(yàn)，同樣是日本學(xué)者進(jìn)行的，該研究同樣發(fā)表在《Medical Gas Research》(醫(yī)學(xué)氣體研究)上。

日本學(xué)者的研究論文

該研究共招募了38例急性缺血性腦卒中患者，接受后立即用富氫葡萄糖電解質(zhì)溶液和依達(dá)拉奉靜脈注射并進(jìn)行常規(guī)護(hù)理，對其中11例發(fā)病3小時內(nèi)的腦卒中患者進(jìn)行了 t-PA靜脈溶栓處理，并且在溶栓處理前或溶栓過程中給予靜脈注射富氫葡萄糖電解質(zhì)溶液和依達(dá)拉奉，這11例患者中有 4例患者溶栓后早期再通，2例患者發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化，無任何患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血癥狀。

在后續(xù)試驗(yàn)分析中，根據(jù)缺血損傷的位置不同又將38例患者分為2個亞組，其中第1組患者梗死位于大腦半球的皮質(zhì)區(qū)域，累及額葉、頂葉和顳葉或枕葉和小腦，第2組患者梗死累及前循環(huán)的基底節(jié)區(qū)(殼核、尾狀頭)、放射冠或腦干和丘腦。

試驗(yàn)結(jié)果表明，血清中丙二醛修飾的低密度脂蛋白，在第1組患者中治療前后無顯著差異(圖b)，而第2組患者治療7天后，丙二醛修飾的低密度脂蛋白水平顯著下降(圖c)。該臨床試驗(yàn)證明了富氫水治療缺血性腦卒中的安全性，雖然第2組患者丙二醛修飾的低密度脂蛋白水平顯著下降，但兩組患者治療前后功能結(jié)果無顯著性差異，提示在后期臨床試驗(yàn)中需對富氫水的氫氣劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整以獲得最佳療效。

以上研究結(jié)果表明，富氫水在治療缺血性腦卒中是安全的，與現(xiàn)有治療方法聯(lián)合使用可能使患者獲益。

研究結(jié)論

綜上所述，說明氫氣聯(lián)合藥物，在治療缺血/再灌注損傷方面，療效和安全性值得肯定，為該病的治療提供了新的途徑。

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參考資料

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