兒童孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一種異質(zhì)性的廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是在交流、社會(huì)行為、興趣和活動(dòng)方面存在障礙。多項(xiàng)研究證明，氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)與自閉癥密切相關(guān)，其可通過(guò)代謝產(chǎn)物等多種方式參與其的生理和病理過(guò)程。

如上圖所示，氧化應(yīng)激(OS)被認(rèn)為是促氧化劑和抗氧化劑之間的失衡狀態(tài)，導(dǎo)致活性氧(ROS)或活性氮(RNS)過(guò)量而引起的細(xì)胞損傷。其特征是產(chǎn)生過(guò)多的自由基，抗氧化劑水平下降，氧化劑/抗氧化劑比例失衡，即生物體內(nèi)ROS和內(nèi)源性抗氧化劑產(chǎn)生不平衡。

人體的氧化和抗氧化機(jī)制

人體組織必須依賴氧化作用來(lái)完成新陳代謝的化學(xué)反應(yīng)，同時(shí)細(xì)胞也自然存在著抵抗氧自由基的抗氧化機(jī)制，以抵消氧自由基對(duì)細(xì)胞的氧化攻擊，保持好此消彼長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)平衡。

如上圖所示，揭示了細(xì)胞氧化/抗氧化的平衡機(jī)制。Chemotherapy(放療)、Radiation(化療)、Growth factors(炎癥因子)等因素，會(huì)引起細(xì)胞中ROS的增加;而Catalase(過(guò)氧化氫酶)、Glutathione(谷胱甘肽)、Peroxiredoxin(過(guò)氧化還原酶)、Thioredoxin reductase(硫氧還蛋白還原酶)等物質(zhì)，有效抵抗了ROS對(duì)細(xì)胞造成的損傷。

但是，各種疾病過(guò)程都會(huì)增加OS，并產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)發(fā)生改變，最終導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞死亡。大腦雖然僅占人體重量的2%～3%，但占總血流供應(yīng)的20%，氧耗量占機(jī)體總氧耗量的23%，由于其高氧狀態(tài)，致使大腦特別容易受到ROS的影響。許多精神疾病的發(fā)病機(jī)制都與OS密切相關(guān)，比如阿爾茨海默病、唐氏綜合征、抑郁癥、自閉癥、注意缺陷多動(dòng)障礙等等。

氧化應(yīng)激和自閉癥的關(guān)系

自閉癥在神經(jīng)生物學(xué)中被認(rèn)為與氧化應(yīng)激有關(guān)，如活性氧和脂質(zhì)過(guò)氧化水平的增加，以及氧化應(yīng)激其他指標(biāo)的增加。因自閉癥患兒細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的谷胱甘肽水平失衡和谷胱甘肽儲(chǔ)備能力下降，確診患兒被認(rèn)為更容易受到氧化應(yīng)激的影響。

多項(xiàng)研究表明，氧化還原失衡和氧化應(yīng)激是自閉癥病理、生理的重要組成部分。當(dāng)氧化劑超過(guò)抗氧化防御時(shí)，生理系統(tǒng)就會(huì)遭受OS，導(dǎo)致生物分子及功能出現(xiàn)障礙，身體中的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等都會(huì)受到氧化損傷。

例如，脂質(zhì)過(guò)氧化(LPO)由自由基與多不飽和脂肪酸連鎖反應(yīng)引起，導(dǎo)致產(chǎn)生具有劇毒的LPO和烴聚合物。LPO增加與線粒體功能障礙、神經(jīng)元損傷、血小板活性異常和自閉癥血流改變有關(guān)。

蛋白質(zhì)作為ROS的主要靶點(diǎn)之一，在自由基及相關(guān)氧化物的作用下，使血漿或細(xì)胞中的蛋白質(zhì)與某些特定的氨基酸殘基發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生功能與結(jié)構(gòu)上的改變。自由基-蛋白質(zhì)反應(yīng)在體內(nèi)可引起與許多病理過(guò)程相關(guān)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)的廣泛損傷，如LPO、蛋白質(zhì)及核酸等的氧化損傷。目前的研究表明，由ROS/RNS引起的蛋白質(zhì)氧化的損傷及衰老與阿爾茨海默病、帕金森氏病、ASD等疾病的發(fā)生均有關(guān)。

8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)被公認(rèn)為是 DNA 氧化損傷的主要標(biāo)志物。8-羥基-2′-脫氧鳥苷是由羥基自由基，單線態(tài)氧和直接光動(dòng)力作用形成的氧化損傷DNA的產(chǎn)物，可在組織、血清、尿液等標(biāo)本中檢測(cè)，也是ASD早期診斷的生物標(biāo)志物之一。

此外，自閉癥中更多OS的間接標(biāo)志物包括內(nèi)源性抗氧化酶(如GSH-Px、SOD)和谷胱甘肽降低、抗氧化營(yíng)養(yǎng)素降低、有機(jī)毒素和重金屬升高、黃嘌呤氧化酶和細(xì)胞因子升高以及NO的增加等。

抗氧化應(yīng)激在自閉癥治療中的證據(jù)

2022年，我國(guó)一項(xiàng)針對(duì)自閉癥患兒進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證氧化應(yīng)激狀態(tài)和治愈率之間的關(guān)系。

如上圖所示，在治療3個(gè)月及6個(gè)月后，觀察組的血清GSH及SOD水平，顯著高于對(duì)照組;同時(shí)，觀察組血清中NO顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明抗氧化應(yīng)激治療提高了體內(nèi)抗氧化劑水平，降低了氧化應(yīng)激造成的影響。

與之對(duì)應(yīng)，在治療的總有效率上，觀察組6個(gè)有總有效率為82.50%，顯著高于對(duì)照組的57.50%。

吸氫改善患者氧化應(yīng)激水平的臨床試驗(yàn)

2020年，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院一項(xiàng)氫氣吸入對(duì)慢性腎臟病患者腎功能、及生活質(zhì)量的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)吸入氫氣治療后，患者體內(nèi)抗氧化劑SOD、GSH-PX水平提高;而氧化應(yīng)激標(biāo)志物TNF-α、IL-6、以及8-OHDG明顯下降。

該試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，氫氣吸入可以升高患者血清及尿液中SOD、GSH-PX活力，降低血清及尿液8-0HDG水平，同時(shí)可以降低血清TNF-aIL6 的表達(dá)，從而改善患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)。

吸入氫氣治療自閉癥的臨床試驗(yàn)

2021年底，濟(jì)南醫(yī)院特殊兒童康復(fù)中心，參加了由上海東方醫(yī)院魏佑震教授團(tuán)隊(duì)開展的氫氣吸入干預(yù)兒童自閉癥患者改善癥狀的臨床研究項(xiàng)目。

參加試驗(yàn)的患兒接受治療

入組患兒從2021年12月初，正式開始?xì)錃馕�入治療，一周五天，每�?.5小時(shí)。治療過(guò)程中孩子無(wú)任何不適，配合程度高，在睡眠、飲食、安坐等方面改善顯著，療效受到家長(zhǎng)的肯定。目前，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

研究結(jié)論

氫氣具有安全性高、容易獲取、價(jià)格低廉、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，其抗炎癥、抗氧化和抗凋亡機(jī)制的特性，使其成為多種疾病的有力的候選治療方案。未來(lái)，氫氣干預(yù)有望成為自閉癥康復(fù)治療的一種新手段。

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參考資料

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《濟(jì)南醫(yī)院特殊兒童康復(fù)中心：氫氣吸入 為自閉癥兒童“快樂(lè)治療”》(濟(jì)南日?qǐng)?bào))