阿爾茨海默病(以下簡稱AD)給患者及家庭帶來了沉重的精神和經(jīng)濟負擔。目前全球 AD 患者至少有5000 萬，每年新增約 1000 萬的 AD病例。我國現(xiàn)有AD 患者數(shù)超過千萬，占據(jù)世界總患者數(shù)的五分之一。

面對越來越多的臨床需求，過去幾十年，研究人員針對AD提出了多個疾病機理假說，但以此為基礎的藥物開發(fā)思路絕大多數(shù)以失敗告終。近年來，“腦腸軸”機制被發(fā)現(xiàn)與AD的核心病理機制相關，逐漸成為了阿爾茨海默病研究領域的熱點。

長期以來，國內外學界已證實靶向腸道菌群在治療阿爾茨海默病上的巨大潛力，而另一方面，其治療機制尚未得到充分闡明。但是，在國內外阿爾茨海默病研究專家的共同努力下，這一現(xiàn)象逐漸被打破。

5月14-18日，認知障礙癥暨腦腸軸巔峰論壇順利在北京、廣州和上海召開，阿爾茨海默病領域知名專家、芝加哥大學神經(jīng)生物學系分子神經(jīng)生物學中心主任Sangram S. Sisodia教授(以下簡稱Sam教授)就“腸道微生物與阿爾茨海默病”為主題展開學術分享，與在場專家一起討論了腦腸軸在阿爾茨海默病領域的最新學術進展。

Sangram S. Sisodia教授

會上，Sam教授在腦腸軸-β淀粉樣蛋白(Aβ)病理研究的基礎上，進一步使用甘露特鈉膠囊(下稱GV-971)研究了腸道菌群紊亂與Aβ斑塊沉積之間是通過對中樞神經(jīng)炎癥影響產(chǎn)生密切關聯(lián)，這些見解也為腦腸軸在其他認知障礙疾病譜系中的臨床應用帶來極大的鼓舞。

腦腸軸理論在神經(jīng)退行性疾病中的“機制證據(jù)拼圖”得到進一步完善

既往的研究表明，腸道菌群和AD的病理生理學之間存在明確的因果關系。

2017年1月，對 AD 患者進行的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與無淀粉樣蛋白認知障礙組和無疾病對照組相比，淀粉樣蛋白陽性組患者的直腸真桿菌和枯草芽孢桿菌豐度較低;并且他們糞便中的大腸桿菌/志賀氏菌豐度更高，這表明了淀粉樣蛋白和相關細菌積累在認知障礙中的作用[1]。2022年11月，韓國衛(wèi)生部支持的一項研究表明，腸道菌群失調會導致AD和輕度認知障礙 (MCI)患者體內的Aβ沉積增加，并提示這可能與炎癥有關[2]。2023年1月，華盛頓大學醫(yī)學院David M. Holtzman教授團隊發(fā)表的研究表明，腸道菌群失衡可產(chǎn)生影響外周免疫細胞的細菌代謝物，外周免疫細胞受到影響后，進而促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，導致大腦中Tau聚集和神經(jīng)退行性變[3]，進一步完善了“AD-腦腸軸”的機理證據(jù)鏈。

David M. Holtzman團隊研究：Tau病小鼠模型中ApoE亞型和

腸道菌群依賴的神經(jīng)變性進展[3]

然而，在AD的具體治療方法中，腦腸軸起到什么作用機制，仍未完全被闡明。在Sam教授本次分享的研究成果中，腦腸軸機制通過GV-971的治療效用得到了進一步解釋。

Sam教授與David M. Holtzman教授主持的這項研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，GV-971可修飾腸道菌群組成，減少Aβ斑塊。此外，GV-971還顯著降低了小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，從而抑制神經(jīng)炎癥發(fā)生。這項研究重復并支持了耿美玉教授團隊在Cell Research發(fā)表的GV-971和腦腸軸的相關治療機制[4]，在證實了靶向腦腸軸可以影響特定菌群及其代謝產(chǎn)物的基礎上，還可以抑制神經(jīng)炎癥并降低AD病理標志物沉積，進一步完善了腦腸軸理論在神經(jīng)退行性疾病中的“機制證據(jù)拼圖”。

與會專家首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心張巍教授高度肯定了Sam教授的研究成果，他認為：“Sam教授團隊的研究再一次證實了腦腸軸紊亂是AD重要的發(fā)病機制，靶向腦腸軸可以糾正腸道菌群紊亂，減輕腦內神經(jīng)免疫炎癥，有效清除腦內Aβ，因而靶向腦腸軸進行治療對AD患者而言是非常有益的�！�

四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內科主任周東教授也對Sam教授的研究總結道：“Sam教授通過獨立的動物實驗，驗證了GV-971可以通過重塑腸道菌群有效抑制神經(jīng)炎癥和Aβ，并且這與用藥劑量和用藥時長都密切相關，完善了該藥物的證據(jù)鏈，進一步證實了腦腸軸在AD發(fā)病中的重要作用。”

腦腸軸——一切認知交匯處，這一共性機制將在更多認知障礙疾病中展現(xiàn)治療潛力

隨著社會環(huán)境的快速變化，比如老齡化以及新冠病毒大流行的公共衛(wèi)生危機，認知障礙疾病的流行風險正在快速增加，而相關疾病的成病機制復雜，單一靶點所衍生的治療思路能夠帶來的臨床收益相當有限，以阿爾茨海默病為代表的認知障礙疾病治療觀正在向多靶點的整體性治療觀轉變。

因此，參與到多個阿爾茨海默病機制的“腦腸軸”通路，近十幾年來逐漸受到學界和業(yè)界的重視。

世界衛(wèi)生組織把健康定義為是身體、心理、社會環(huán)境一體，而腦腸軸機制正是這三者交互影響中的橋梁。因此，腦腸軸越來越被認為是眾多認知疾病的共性機制，2017年發(fā)表在Nature上的一篇文章指出：“腸道菌群的組成與許多疾病之間存在關聯(lián)，因此腸道菌群可能是體內一切(健康問題)的交匯處?”[5]，同時2021年發(fā)表在Science上的一篇文章也指出：“腸道微生物群積極參與人體生理的各個方面，且與多種神經(jīng)退行性疾病有密切關聯(lián)[6]�！�

在AD臨床研究中，除了Aβ和Tau之外，神經(jīng)炎癥、代謝紊亂、線粒體損傷、氧化應激都被發(fā)現(xiàn)與腦腸軸密切相關，而這些機制也廣泛參與到其他的認知障礙疾病和基礎慢性疾病之中，比如帕金森病、肥胖、糖尿病認知障礙，卒中后認知障礙等等[7]。

對于靶向腦腸軸的治療潛力，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內科主任李延峰教授在會上表示：“不僅僅是阿爾茨海默病，現(xiàn)在有很多神經(jīng)變性病像帕金森病和運動神經(jīng)元病都跟腸道菌群、炎癥密切相關，腦腸軸與這些疾病進展的密切關聯(lián)也得到學界的主流意見來應證�！�

與會專家浙大醫(yī)學院附屬浙江醫(yī)院陳懷紅主任也認為：“ 近10余年來已經(jīng)大量的文獻都表明，腸道微生物影響著很多疾病，尤其是老年慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展，微生物和我們共息共存。近年來一系列的研究都提示，腸道菌群會影響到我們大腦的健康，許多的腸道微生物，它會影響到我們一些神經(jīng)遞質的產(chǎn)生與釋放，由此就參與了許多神經(jīng)變性病的疾病發(fā)生，今后腦腸軸的證據(jù)也會越來越多，越來越完善。”

腦腸軸機制不僅在學術界受到肯定，其治療效果也在臨床上不斷被證實，在Sam教授研究中涉及的腦腸軸機制藥物GV-971，近幾年來在包括AD在內的多種認知障礙疾病中展現(xiàn)出了較好的療效[8][9]�！读�葉刀》上發(fā)表的一篇文章曾把GV-971定位為‘靶向神經(jīng)炎癥的疾病修飾類阿爾茨海默病治療藥物’[10]，表明靶向腦腸軸不僅可以對癥，還能夠延緩甚至逆轉認知疾病的疾病進展。

GV-971機制示意圖[4]

隨著腦腸軸理論在疾病中的“共性機制”不斷得到來自學界和臨床上的認可，GV-971陸續(xù)被納入涉及多個認知障礙治療的專家共識和指南，比如《阿爾茨海默病診療規(guī)范(2020年版)》、《精神障礙診療規(guī)范(2020 年版)》、《2型糖尿病患者認知功能障礙防治的中國專家共識2022》、《額顳葉變性診治中國專家共識2022》等等。

Sam教授在會上表示：“腸道菌群是否能夠帶來腦科學的重大變化，我認為答案是肯定的，(以前)我們總是會關注大腦本身，但我認為我們現(xiàn)在是進入到一個新的時代，因為腦腸軸對認知的影響將引領新一輪的腦科學革命�！痹诓痪玫膶�來，隨著復雜慢病的治療策略逐漸邁入“以整體治療觀為主”的新時代，靶向腦腸軸的相關療法將有望在更多的認知障礙疾病上發(fā)揮積極的治療作用。

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