PD-1也可以參與胃癌一線治療了!

今年9月，百時(shí)美施貴寶公布了名為CheckMate-649的III期臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果：歷時(shí)四年的全球III期臨床研究CheckMate -649首度證實(shí)，納武利尤單抗(中文商品名：歐狄沃)聯(lián)合化療一線治療不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者，對(duì)比單獨(dú)化療取得了具有統(tǒng)計(jì)顯著性及臨床意義的總生存期(OS)及無進(jìn)展生存期(PFS)獲益。

據(jù)悉，CheckMate-649是目前為止全球最大規(guī)模的，也是第一次胃癌一線治療運(yùn)用PD-1抑制劑聯(lián)合化療獲得明確療效結(jié)果的研究。

那么，胃癌的治療現(xiàn)狀如何?歐狄沃聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)在哪?CheckMate-649研究成功之后，將為未來胃癌治療格局帶來什么影響?

01 胃癌是中國第二大癌腫

癌癥是威脅人類生存的最為嚴(yán)重的疾病之一，胃癌位列全球最常見癌腫第五。

公開數(shù)據(jù)顯示，2018年全球胃癌新發(fā)病例約103.4萬例，因胃癌死亡病例約78.3萬例，分別位于惡性腫瘤發(fā)病率第5位、死亡率第3位。

而這一數(shù)據(jù)對(duì)于有色人種、亞裔以及東亞人群則更為嚴(yán)重。白種人發(fā)病率最低，非洲裔、亞太裔的幾率約為白種人的2倍。2018年，超過70%的胃癌新發(fā)病例發(fā)生在亞洲，其中80.5%發(fā)生在東亞。

胃癌的發(fā)病高峰也在高齡人群，發(fā)病高峰年齡段為65-74歲，占所有發(fā)病患者的26.5%;死亡高峰年齡段為75-84歲，占所有發(fā)病患者的24.9%。

在中國，胃癌是僅次于肺癌的第二大癌腫。2018年中國新發(fā)胃癌病例數(shù)為45.6萬，死亡病例數(shù)為39萬，分別占全球胃癌發(fā)病數(shù)與死亡數(shù)的44%與50%。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《胃癌診療規(guī)范(2018年版)》數(shù)據(jù)估算，我國每年新發(fā)胃癌患者有近50萬人，相當(dāng)于每天有近1400人。

這其中更為嚴(yán)重的是，中國晚期胃癌患者比例較高，約80%的胃癌患者確診時(shí)已是晚期。盡管2000年來中國胃癌5年凈生存率逐步上升，但總體生存率仍然有限。在2012-2015年間，中國胃癌的五年相對(duì)生存率僅為35.1%。

02 納武利尤單抗是中國首個(gè)胃癌免疫治療藥物

晚期胃癌始終是實(shí)體瘤中的第一號(hào)難題。在百時(shí)美施貴寶舉行的“胃道：酸甜苦辣”媒體開放日上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長沈琳教授介紹，“對(duì)于晚期胃癌患者而言，以往只能采用化療，但化療藥物療效有限，即便發(fā)展至新型化療方案，通常也只能帶來不到一年的生存獲益，所以到了這一步，往往意味著患者的生命進(jìn)入了倒計(jì)時(shí)�！�

就在今年3月，中國的胃癌患者迎來了首個(gè)免疫治療藥物。納武利尤單抗在國內(nèi)獲批，用于治療先前接受過兩種以上療法的晚期胃癌患者，成為國內(nèi)首個(gè)胃癌領(lǐng)域免疫治療藥物。半年后，9月，CheckMate-649又傳來突破性進(jìn)展：納武利尤單抗聯(lián)合化療用于晚期胃癌的一線治療獲得成功，相比目前化療的標(biāo)準(zhǔn)治療，顯著提升了患者的生存獲益，這被稱為近十年來晚期胃癌一線治療領(lǐng)域取得的首個(gè)重大突破。

沈琳教授介紹，CheckMate-649設(shè)置了雙終點(diǎn)，用PD-L1的CPS≥5作為主要終點(diǎn)目標(biāo)群體，主要終點(diǎn)的選擇，一個(gè)是PFS，另一個(gè)是OS，以及還有一些其他的次要終點(diǎn)。

在OS方面，單純化療是11.1個(gè)月，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的中位OS則為14.4個(gè)月，可以看出OS延長了三個(gè)月，沈琳教授解讀：“在絕對(duì)值上超過三個(gè)月的結(jié)果，其實(shí)在最近整個(gè)臨床研究歷史上也很少出現(xiàn)，上一次出現(xiàn)還是抗HER2藥物，但HER2陽性的人群比PD-L1 CPS≥5患者少得多，體量是不一樣的�！�

而在另一終點(diǎn)PFS上，納武利尤單抗聯(lián)合化療也表現(xiàn)出了明顯改善。納武利尤單抗聯(lián)合化療組的中位PFS為7.7個(gè)月，單獨(dú)化療組為6.0個(gè)月。一般臨床上，PFS絕對(duì)值如果超過1.5個(gè)月就被視作很好，CheckMate-649研究顯然超過了這個(gè)數(shù)值。

CheckMate-649的雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)也帶來了更高的可信度。“開始我們很難理解這個(gè)研究做雙終點(diǎn)，畢竟在胃癌早期臨床研究中都發(fā)現(xiàn)，免疫治療對(duì)于PFS影響特別小，因?yàn)楫?dāng)時(shí)單藥的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，真正單純從單獨(dú)的PD-1單抗獲益的人群比較少�！� 沈琳教授介紹道，“中位生存期、PFS只有在達(dá)到50%人群獲益時(shí)改變才明顯。如果人群特別小，這個(gè)值不一定可以代表獲益人群的本質(zhì)改變，因?yàn)椤�一小部分人富起來不代表全國GDP都增長’。”

“而CheckMate-649研究的設(shè)計(jì)體現(xiàn)著充分的主見和信心。在跟化療聯(lián)合以后，研究者堅(jiān)信PFS也可以延長而設(shè)置了雙終點(diǎn)。一旦兩個(gè)終點(diǎn)都設(shè)定后，若想達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果就要更好才行。實(shí)際上它在統(tǒng)計(jì)學(xué)上設(shè)計(jì)得非常詳細(xì)，要求比較高。這也是新的統(tǒng)計(jì)方法用于臨床研究設(shè)計(jì)中的典范，里面有非常多的細(xì)節(jié)。”沈琳教授表示，“雙終點(diǎn)的實(shí)現(xiàn)比單終點(diǎn)實(shí)現(xiàn)，力度和可信度都更高一些。”

03 CheckMate-649將成為重要的治療指南依據(jù)

CheckMate-649可以看作是胃癌一線治療走向免疫時(shí)代的一個(gè)標(biāo)志，沈琳教授相信CheckMate-649研究一定會(huì)成為胃癌一線治療的指南依據(jù)，“其實(shí)CSCO指南跟國外不完全一樣，但是CheckMate-649研究公布之后，相信國際的比如NCCN治療指南、ESMO指南以及中國的CSCO治療指南都會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變，所以這個(gè)是必然的。”

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)教授也認(rèn)為，“從發(fā)病機(jī)制上、耐藥機(jī)制上，免疫治療都是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程當(dāng)中非常重要的環(huán)節(jié)，雖然我們現(xiàn)在只有一部分病人獲益，但是科學(xué)家們還在做不斷的努力和探索，未來我們可以把PD-1和PD-L1單抗跟小分子靶向藥物聯(lián)合，跟其他免疫制劑聯(lián)合，跟其他細(xì)胞治療聯(lián)合，相信這一天應(yīng)該不會(huì)太遠(yuǎn)，相信未來5-8年時(shí)間有非常巨大的改變，在攻克腫瘤方面會(huì)有巨大進(jìn)步。我們已經(jīng)到了關(guān)鍵的時(shí)刻，已經(jīng)接近目標(biāo)了，只不過離目標(biāo)還有一點(diǎn)距離�！�