【導(dǎo)讀】

近年來，高血壓、瓣膜性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等心血管危險(xiǎn)因素的發(fā)病率逐年上升，導(dǎo)致應(yīng)激性心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭的發(fā)病率和死亡率較高。

研究證實(shí)心室重構(gòu)是心力衰竭的基本病理機(jī)制，其主要特征包括心肌細(xì)胞病理性肥大、心肌細(xì)胞凋亡、心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖和纖維化。目前對(duì)炎癥反應(yīng)和心血管疾病的研究表明，在各種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，觀察到各種炎癥因子的過度釋放，并伴有炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展、發(fā)病過程中起重要作用。

吡非尼酮(以艾思瑞 為主要代表藥物)是目前獲批用于治療特發(fā)性肺纖維化的主要藥物之一。它用于改善輕度至中度肺纖維化患者的肺功能，降低死亡率并延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期。吡非尼酮通過多種機(jī)制發(fā)揮抗纖維化作用，包括下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，減少肌成纖維細(xì)胞。然而，吡非尼酮對(duì)心臟肥大的保護(hù)作用此前未見報(bào)道。

【研究進(jìn)展】

來自南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的專家組成的研究團(tuán)隊(duì)，在《Bioengineered》發(fā)表了研究報(bào)告，旨在探討吡非尼酮治療心臟肥大的潛在藥理作用。

【研究設(shè)計(jì)】

研究團(tuán)隊(duì)選用40只雄性C57BL/6小鼠，將它們分為4組，分別是

對(duì)照組：生理鹽水;

ISO組：對(duì)動(dòng)物進(jìn)行皮下注射異丙胺醇(ISO),(5mg/kg/day)7 天;

吡非尼酮組：小鼠灌胃吡非尼酮14天;

螺內(nèi)酯(SPI)組：小鼠灌胃SPI14天。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

【研究結(jié)果】

結(jié)果一：吡非尼酮可以改善異丙胺醇 (ISO)誘導(dǎo)的心臟重量增加。

研究團(tuán)隊(duì)首先檢查了每只動(dòng)物的心臟和體重，心臟體重指數(shù)(圖a)在ISO組從2.83 mg/g顯著增加到3.46 mg/g，而吡非尼酮降低到2.92 mg/g, SPI降低到2.85 mg/g。

此外，ISO組的LV體重指數(shù)(LVWI)(圖b)從2.65 mg/g大幅提高到3.32 mg/g，然后分別被吡非尼酮和SPI抑制到2.79 mg/g和2.69 mg/g。這些數(shù)據(jù)表明，ISO誘導(dǎo)的小鼠心臟重量增加被吡非尼酮抑制。

結(jié)果二：吡非尼酮降低小鼠左心室壁厚度，增加左心室容積。

超聲心動(dòng)圖進(jìn)一步檢查心肌組織形態(tài)，對(duì)照組、ISO組、吡非尼酮組、SPI組LVAWd分別為1.43、1.85、1.56、1.47 mm。經(jīng)ISO測(cè)定，lvaw由2.53 mm升高至3.25 mm，然后分別下降至2.78 mm和2.47 mm。

此外，ISO組的LVPWd從1.25 mm增加到1.86 mm，然后使用吡非尼酮和SPI顯著降低到1.39 mm和1.33 mm。對(duì)照組、ISO組、吡非尼酮組和SPI組的LVPWs分別為2.51、3.23、2.6和2.78 mm。對(duì)照組、ISO組、吡非尼酮組和SPI組LVEDV分別為218.32、142.6、200.6和209.8 μL，經(jīng)吡非尼酮和SPI處理后分別為26.3 μL和33.6 μL。這些數(shù)據(jù)表明，ISO處理小鼠左室壁厚度和左室容積的改變被吡非尼酮逆轉(zhuǎn)。

結(jié)果三：吡非尼酮可降低ISO誘導(dǎo)小鼠心肌損傷標(biāo)志物水平。

研究團(tuán)隊(duì)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中心肌損傷標(biāo)志物水平。CK-MB的血清水平(圖a)由ISO顯著提高到1032.6 U/L，再由吡非尼酮和SPI分別下降到365.7 U/L和256.8 U/L。對(duì)照組、ISO組、吡非尼酮組和SPI組血清中ALT濃度(圖b)分別為135.2、453.6、217.5和188.6 U/L。

此外，LDH的釋放(圖c)由305.8 U/L提高到1236.6 U/L，然后分別被吡非尼酮和SPI降低到568.9 U/L和423.5 U/L。這些結(jié)果表明，吡非尼酮可抑制ISO誘導(dǎo)小鼠心肌損傷標(biāo)志物的水平。

結(jié)果四：吡非尼酮抑制了ISO誘導(dǎo)小鼠心肌組織中JAK-2/STAT-3信號(hào)通路的激活。

研究發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號(hào)通路在心肌肥厚進(jìn)程中被激活。通過Western blotting檢測(cè)JAK/STAT信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，在ISO組中p-JAK-2/JAK-2和p-STAT3/STAT-3的表達(dá)水平顯著提高，但被吡非尼酮和SPI大大抑制。說明吡非尼酮對(duì)ISO誘導(dǎo)小鼠心肌組織中JAK-2/STAT-3信號(hào)通路有抑制作用。

【研究結(jié)論】

數(shù)據(jù)表明，吡非尼酮可以顯著逆轉(zhuǎn)ISO刺激小鼠造成的心臟體重指數(shù)、左心室(LV)體重指數(shù)、左心室壁厚度、左心室體積下降和血清CK-MB、AST和LDH水平升高。此外，吡非尼酮可以抑制JAK-2/STAT-3信號(hào)通路的激活，減輕ISO誘導(dǎo)小鼠心肌肥厚和心肌炎癥反應(yīng)。因此，吡非尼酮(以艾思瑞為主要代表藥物)的抗炎作用和治療心肌肥厚的潛力值得進(jìn)一步探究。

【參考文獻(xiàn)】

Chen Z, et. al. Pirfenidone attenuates cardiac hypertrophy against isoproterenol by inhibiting activation of the janus tyrosine kinase-2/signal transducer and activator of transcription 3 (JAK-2/STAT3) signaling pathway. Bioengineered. 2022 May;13(5):12772-12782. doi: 10.1080/21655979.2022.2073145.