【背景介紹】

結(jié)直腸癌 (Colorectal Cancer ，CRC) 是第三大最常見(jiàn)的診斷癌癥，也是死亡率居第三的癌癥。目前，CRC患者的發(fā)病率和死亡率在亞洲國(guó)家，尤其是中國(guó)迅速上升。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，與1990年相比，2019年中國(guó)CRC新發(fā)病例率、發(fā)病率和死亡率分別增加了474.03%、144.01%和36.15%。男性和老年人為高危人群。目前，中國(guó)結(jié)直腸癌的死亡率和發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)全球水平。

迄今為止，手術(shù)是最常用的治療方法，放療、化療、靶向治療和免疫治療在改善局部進(jìn)展性直腸癌患者的預(yù)后、提高控制率、延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量方面發(fā)揮著重要作用。

腸道微生物群是由包含約100萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物和病毒組成的復(fù)雜群落，對(duì)宿主的健康具有重要意義。隨著對(duì)腸道微生物組如何促進(jìn)癌變、影響治療結(jié)果的了解的加深，恢復(fù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)，腸道微生物群調(diào)節(jié)成為CRC預(yù)防和治療的新手段。

【研究進(jìn)展】

由華中農(nóng)大生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、生物醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)與代謝團(tuán)隊(duì)陳振夏教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)了腸道微生物與結(jié)直腸癌發(fā)生和治療關(guān)系，總結(jié)了益生菌在結(jié)直腸癌治療的作用機(jī)制，為腸道微生物在結(jié)直腸癌防治的臨床應(yīng)用提供理論參考。該研究成果發(fā)表在2022年8月出版的《Journal of Celluar Physiology》(細(xì)胞生理學(xué)雜志)上。

陳震夏教授

【腸道微生物和CRC的關(guān)系】

腸道包含豐富多樣的微生物群落(古細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物和病毒)， 統(tǒng)稱為“腸道微生物組”。在門(mén)水平上，結(jié)腸微生物組通常以擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、變形桿菌門(mén)和放線菌門(mén)為主。

腸道微生物群的分布，其中擬桿菌 (63.852%)、厚壁菌 (29.908%)、梭桿菌 (2.938%)、變形菌主導(dǎo)(2.747%) 和放線菌 (0.447%)。

其中，革蘭氏陰性擬桿菌和革蘭氏陽(yáng)性厚壁菌門(mén)是健康宿主體內(nèi)的主要細(xì)菌種類。微生物物種的多樣性和密度從胃到結(jié)腸縱向增加，胃腸道提供了有利于微生物組定植的天然厭氧環(huán)境，進(jìn)而影響宿主生理功能，包括調(diào)節(jié)腸道代謝功能， 刺激免疫系統(tǒng)的發(fā)育和腸道屏障完整性的維持。

腸道微生物數(shù)量的改變，會(huì)誘發(fā)慢性炎癥和致癌代謝物的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腫瘤形成。研究發(fā)現(xiàn)，幾種微生物在CRC患者與健康對(duì)照受試者的糞便樣本中差異富集，包括Streptococcus gallolyticus(溶膽鏈球菌)、Fusobacterium nucleatum(具核梭桿菌)、Escherichia coli(大腸桿菌) 和 Escherichia faecalis(糞大腸桿菌)在 CRC 患者中的豐度高于健康人群;而Roseburia(玫瑰桿菌)、Clostridium(梭桿菌)、Faecalibacterium(糞桿菌)和 Bifidobacterium(雙歧桿菌)等屬通常在CRC患者中含量極低。

用于 CRC 篩查的腸道微生物組生物標(biāo)志物

腸道微生物群通過(guò)三個(gè)主要途徑影響結(jié)直腸癌的發(fā)生，一是細(xì)菌可直接致癌或在腫瘤相關(guān)微環(huán)境中作為機(jī)會(huì)性微生物增殖;二是微生物衍生因素，如代謝物或基因毒素，有助于結(jié)直腸癌的發(fā)生;三是宿主-微生物相互作用有助于激活致癌信號(hào)通路，最終加速 CRC 進(jìn)展。

腸道微生物組促進(jìn) CRC 癌變的機(jī)制

圖a：細(xì)菌可直接致癌或作為腫瘤相關(guān)微環(huán)境中的機(jī)會(huì)性微生物增殖，例如厭氧消化鏈球菌，一種厭氧菌，可激活PI3K-Akt和NF-κB信號(hào)通路，以增強(qiáng)促炎因子從上皮釋放。

圖b：微生物衍生因素，如代謝物或基因毒素(細(xì)胞致死膨脹毒素或大腸菌素)有助于結(jié)直腸癌的發(fā)生。宿主-微生物相互作用有助于激活致癌信號(hào)通路，最終加速 CRC 進(jìn)展。

圖c：厭氧假單胞菌與結(jié)腸癌細(xì)胞的TLR2和TLR4相互作用，以增加細(xì)胞內(nèi) ROS 水平并促進(jìn)膽固醇合成和細(xì)胞增殖。

【益生菌在CRC治療中的作用】

近年來(lái)，益生菌在CRC中的作用引起了廣泛關(guān)注。多種益生菌可預(yù)防CRC腫瘤發(fā)生。

不同益生菌在 CRC 治療中的作用

益生菌還具備五大功效，預(yù)防 CRC 腫瘤發(fā)生。

功效一：圖a，保持腸道微生物群的完整性。益生菌通過(guò)釋放抗菌肽、降低管腔 pH 值和/或直接與病原體相互作用 (例如，競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)和位置、形成聚合體)來(lái)抑制病原菌的定植;

功效二：圖b，恢復(fù)受損的粘膜屏障功能。益生菌增加粘蛋白的產(chǎn)生和緊密連接蛋白的表達(dá)，并促進(jìn)上皮恢復(fù)。

功效三：圖c，通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。

不同益生菌對(duì)CRC細(xì)胞的影響

功效四：圖d，增強(qiáng)宿主免疫反應(yīng)。益生菌具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，減少結(jié)腸炎癥(例如，減少 IL-6、IL-1β、IFN-γ 和 TNF-α，增加 IL-10 和 TGF-β 的表達(dá))。

功效五：圖e，對(duì)抗氧化應(yīng)激。益生菌可以增強(qiáng)抗氧化酶的活性，拮抗循環(huán)氧化應(yīng)激，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷。

【通過(guò)調(diào)整腸道微生物群，治療CRC的方法】

腸道微生物組調(diào)節(jié)療法包括：篩選產(chǎn)生益生菌的有效菌株、從細(xì)菌中分離活性物質(zhì)、噬菌體療法和糞便菌群移植(FMT)。

目前，F(xiàn)MT已被廣泛用于治療腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病，如CRC、潰瘍性結(jié)腸炎、IBD、 IBS、代謝綜合征、肥胖、1型和2 型糖尿病、特應(yīng)性/多發(fā)性硬化癥和自閉癥等。

另外，化療和放療是結(jié)直腸癌治療的常用方法，但它們的副作用很明顯，包括體重減輕、腹瀉、絨毛縮短、腸道炎癥和腸道完整性受損，腸道微生物組能降低免疫療法和化學(xué)療法的毒性。

【研究結(jié)論】

腸道菌群失調(diào)能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖、破壞上皮屏障、干擾宿主免疫并引起炎癥，從而引發(fā)CRC腫瘤發(fā)生;而益生菌通過(guò)保護(hù)腸道屏障功能、抑制癌細(xì)胞增殖、抵抗氧化應(yīng)激和增強(qiáng)宿主免疫力來(lái)拮抗CRC腫瘤的發(fā)生。

雖然腸道微生物組調(diào)節(jié)療法已被用于CRC等疾病治療，但治療方案因人而異。需要考慮患者腸道菌群基本情況、遺傳病史、腸道屏障功能、微生物組多樣性等多種因素，開(kāi)發(fā)個(gè)性化的微生物組療法，這才是是臨床治療成功的關(guān)鍵。

【參考文獻(xiàn)】

Wang L, Yu K C, Hou Y, et al. Gut microbiome in tumorigenesis and therapy of colorectal cancer[J]. Journal of Cellular Physiology, 2022.