雖然新冠被認(rèn)為主要是一種呼吸系統(tǒng)疾病，但最新研究表明新冠病毒(SARS-CoV-2)具有侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的能力，會(huì)導(dǎo)致各種神經(jīng)系統(tǒng)問題，如意識(shí)模糊、頭痛、嗅覺喪失、味覺減退(喪失的味道)，大腦血管疾病、腦炎和脫髓鞘病變。

新冠病毒通過異常激活，直接或間接導(dǎo)致神經(jīng)毒性的免疫反應(yīng)，具有更高的損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傾向。新冠病毒進(jìn)入宿主體內(nèi)，會(huì)感染多種細(xì)胞類型，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。在分子水平上，新冠病毒通過與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2) 受體結(jié)合，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，導(dǎo)致血腦屏障保護(hù)功能被破壞，從而通過血漿因子進(jìn)入大腦，激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，并誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。

新冠增加患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)

最近的研究表明，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。在感染新冠的的情況下，異常的免疫反應(yīng)、及由此產(chǎn)生的炎癥會(huì)促進(jìn)退化，增加對(duì)阿爾茨海默病的易感性。

新冠感染成為阿爾茨海默病危險(xiǎn)因素的機(jī)制

人體在感染新冠后，促炎細(xì)胞因子的釋放，表現(xiàn)為IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 和TNF-a水平升高。研究發(fā)現(xiàn)，病人NLRP3炎性體的激活增強(qiáng)，該機(jī)制與阿爾茨海默病的進(jìn)展和發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此，新冠病毒引發(fā)的炎癥反應(yīng)，可能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥過程增強(qiáng)，神經(jīng)變性的進(jìn)展，并最終增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

新冠加重阿爾茨海默病患者病情

美國俄亥俄州立大學(xué)的一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)新冠病毒利用宿主內(nèi)吞循環(huán)途徑進(jìn)行感染，在大腦中引起彌漫性小腦炎、以及小膠質(zhì)細(xì)胞激活，通過影響使阿爾茨海默病惡化的蛋白質(zhì)的表達(dá)，以及在富含高度磷酸化的tau蛋白、βA-42(β淀粉樣蛋白)的腦區(qū)中引發(fā)急性促炎/高凝/缺氧微環(huán)境，加重阿爾茨海默病患者病情。

新冠加重阿爾茨海默病患者腦損傷的機(jī)制示意圖

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比阿爾茨海默病患者、以及正常人在感染新冠后腦部結(jié)構(gòu)的變化。

如上圖所示，正常大腦中，在腦實(shí)質(zhì)中顯示出不顯眼的微血管系統(tǒng)(圖A);在普通阿爾茨海默病患者中，同樣不明顯，需要在高倍放大下，才可以看到小血管周圍的回縮偽影(圖B);感染新冠后的阿爾茨海默病患者，能看到明顯的血管周圍水腫和內(nèi)皮細(xì)胞變性(腫脹或萎縮)(圖C)。而微血管的和大腦的神經(jīng)元是非常接近的(圖D)。

氫氣用于阿爾茨海默病治療的研究進(jìn)展

研究證實(shí)，氧化應(yīng)激(OS)是各種神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制的致病因素之一，包括阿爾茨海默病(AD)和認(rèn)知功能障礙。

2021年，韓國延世大學(xué)發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們進(jìn)行了一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了吸入氫氣，對(duì)在經(jīng)三甲基錫(TMT)誘導(dǎo)的小鼠阿爾茨海默病模型中，不僅可增強(qiáng)記憶力，同時(shí)能降低小鼠阿爾茨海默病、氧化應(yīng)激、以及炎癥相關(guān)標(biāo)志物水平。因此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，氫氣可作為是修復(fù)伴有認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)退行性疾病的候選療法。

延世大學(xué)的研究報(bào)告

三甲基錫 (TMT) 是一種神經(jīng)毒素和有機(jī)金屬化合物，可誘導(dǎo)亞中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中的大量神經(jīng)變性和神經(jīng)元細(xì)胞死亡，特別是大腦中的海馬區(qū);可增強(qiáng)大腦中的神經(jīng)發(fā)生并增加淀粉樣蛋白前體蛋白、幾種信號(hào)通路、炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子 α (TNF-α)、白細(xì)胞介素 (IL)-1β 和一氧化氮 (NO) 的表達(dá)，是被廣泛用于研究腦功能障礙和神經(jīng)變性的藥物，用于構(gòu)建阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的體內(nèi)模型。

如上圖所示，圖中NC代表普通小鼠，未做任何處理;TMT代表阿爾茨海默病小鼠，未進(jìn)行任何治療;H2代表吸入氫氣治療;PC代表藥物治療。

圖A表示癲癇發(fā)作的情況，可以看到氫氣治療組(紫色)小鼠，隨著治療天數(shù)的增加，癲癇發(fā)作次數(shù)明顯降低;圖B為四組小鼠體重變化情況，未見明顯差異。

如上圖所示，測(cè)試了四組小鼠認(rèn)知功能變化(Y型迷宮測(cè)試，用以檢驗(yàn)小鼠的定空間認(rèn)知和短期記憶能力)。圖A為交替行為成績，圖B為迷宮測(cè)試成績(行走距離)。從結(jié)果可見，氫氣減輕了TMT誘導(dǎo)的小鼠空間工作記憶損傷、以及多動(dòng)癥的癥狀。

氧化應(yīng)激被認(rèn)為是TMT誘導(dǎo)的毒性機(jī)制之一。為了研究氫氣對(duì)TMT誘導(dǎo)的神經(jīng)元毒性的影響，研究團(tuán)隊(duì)分析了各組小鼠血清和腦裂解物中的總ROS和NO水平。

如上圖所示，氫氣治療后，小鼠血清、以及腦裂解物中的總ROS和NO水平均有降低，其中腦裂解物中ROS水平降低最為明顯，說明氫氣可有效修復(fù)TMT誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。

如上圖所示，氫氣治療后，小鼠腦裂解物中炎癥因子水平(圖A表示粒細(xì)胞集落刺激因子、圖B表示IL-1β、圖C表示TNF-α)顯著降低，而起保護(hù)作用的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平上升。

最終，研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，氫氣治療通過改善認(rèn)知能力、控制氧化應(yīng)激、以及炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變，成為神經(jīng)退行性疾病的未來治療候選方案。

應(yīng)用前景

2022年，波蘭科學(xué)院Ryszard Pluta教授領(lǐng)導(dǎo)的專家團(tuán)隊(duì)，發(fā)表了氫氣在保護(hù)阿爾茨海默病患者神經(jīng)方面的潛在機(jī)制，以及臨床實(shí)施潛力。

研究團(tuán)隊(duì)指出，淀粉樣蛋白引起氧化應(yīng)激，伴隨進(jìn)行性神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致腦萎縮和癡呆。在阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)基因模型中，腦內(nèi)給予氫化鈀納米粒子(作為氫干預(yù)的有效載體)，可有效去除羥基自由基，可減少淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和聚集，減輕線粒體功能障礙，逆轉(zhuǎn)突觸缺陷并抑制神經(jīng)元死亡。

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，氫干預(yù)有效抑制了Ser404和Ser422中tau蛋白的磷酸化(TAU蛋白的磷酸化位點(diǎn)有85個(gè)，在阿爾茨海默病患者中，Ser404是磷酸化程度最高的點(diǎn)位之一)。從而使海馬體CA3區(qū)域的神經(jīng)原纖維纏結(jié)數(shù)量顯著減少，說明氫氣干預(yù)可以減少tau蛋白的病理修飾，防止阿爾茨海默病引起的神經(jīng)元和突觸損傷，以及記憶缺陷。

如上圖所示，研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)了氫氣對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用，其中↑表示保護(hù)或改善，↓表示減輕或降低。如氫氣可以減輕大腦水腫(Brani edema)、減少淀粉樣蛋白(amyloid)、減少神經(jīng)元糾結(jié)(Neurofibrillary tagles)、降低小膠質(zhì)細(xì)胞活性(Microglia activity)，提高認(rèn)知(Cognition)、保護(hù)線粒體(Protection mitochondria)，這些對(duì)于阿爾茨海默病的預(yù)防和治療，是非常重要的。

最終，研究團(tuán)隊(duì)指出，氫氣能被生物體高效利用、同時(shí)副作用可以完全忽略，是它能夠用于臨床的一個(gè)非常重要的因素。未來，氫氣將作為神經(jīng)退行性疾病有效療法，特別是在神經(jīng)保護(hù)方面，發(fā)揮積極作用。

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