阿爾茨海默病(AD)是一種進行性、致命的神經(jīng)退行性疾病，會導致認知、記憶和行為受損。迄今為止大多數(shù)AD藥物開發(fā)，都集中在根據(jù)常規(guī)策略、采用單一機制進行治療。目前批準用于AD治療的藥物，包括膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏)和 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑(美金剛)，它們雖然能改善疾病癥狀，但無法阻止疾病的進展。

同時，“安慰劑效應”在治療AD的臨床試驗中并不罕見：一項綜述性研究表明，在多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏的臨床試驗中，高“安慰劑效應”經(jīng)常出現(xiàn)，由于巨大的心理學作用，藥物的真實效果通常被掩蓋。在一項涉及美金剛治療輕、中度AD的臨床試驗中，高“安慰劑效應”也在試驗不同節(jié)點反復出現(xiàn)，導致24周時實驗組對安慰劑組未達到顯著差異。

美金剛治療中、輕度AD的臨床中反復出現(xiàn)的高“安慰劑效應”

研究進展

研究發(fā)現(xiàn)，衰老是AD的最高危險因素，多種因素以復雜的方式參與AD的進展。近年來，多因素機制和多靶點策略，被認為是緩解AD癥狀藥物的研究方向。但是，即使一種有效藥物，也存在極大的研發(fā)難度，何況兩種或三種藥物進行組合治療，難度更大。

因為AD的直接原因是神經(jīng)元死亡，而任何治療方法都不可能使死亡的細胞復活。因此，除了臨時激活神經(jīng)元外，還可以通過治療，改善AD發(fā)作后存活神經(jīng)元的神經(jīng)元完整性改善癥狀，即是通過修正療法恢復幸存神經(jīng)元的完整性。

大量研究表明，氫氣具有抗炎、抗細胞凋亡和刺激能量代謝等多種作用，對多種疾病模型具有療效;氫氣具有通過氣體擴散，穿過血腦屏障 (BBB)的能力，無需特定的藥物遞送;很多實驗也表明，氫氣具有改善神經(jīng)退行性疾病的潛力;在與氫氣治療相關的人體研究中，沒有報告不良反應，吸入氫氣已被I期臨床試驗證明是安全的。一份關于晚期AD病例報告，一名患者通過連續(xù)2年吸入氫氣，大便失禁得到顯著改善，因此，氫氣具有作為改善AD癥狀的多功能劑的強大潛力。

來自日本順天堂大學醫(yī)學院、日本西島醫(yī)院的研究人員，在《pharmaceuticals》上發(fā)表了相關研究，旨在研究AD患者通過長期吸入氫氣，對癥狀的改善及長期療效。

日本學者的研究

研究過程

鑒于《阿爾茨海默病評定量表-認知量表 (ADAS-cog)》 被廣泛接受為最值得信賴的方法，研究人員使用 ADAS-cog 作為臨床評估。參與研究的患者，初始ADAS-cog范圍從19到40(在ADAS-cog中，較低分值表示病情改進，較高的分值表示病情嚴重)。

參與研究的患者治療前的總體情況

患者繼續(xù)吸入氫氣，每次持續(xù)1小時，每天兩次，持續(xù)6個月。在整個研究過程中，沒有出現(xiàn)不良反應。

如上圖所示，吸入氫氣治療時間為6個月，之后，在不吸入氫氣治療的情況下隨訪1年。氫氣治療組的ADAS-cog評分從第3個月開始明顯降低(改善，藍色)，而未采用氫氣治療組，病情則持續(xù)惡化(紅色)。之后，即使未采用吸入氫氣進行治療，在后面6個月的隨訪中，氫氣治療組的改善也很明顯，與未治療組相比，這種改善非常顯著。

彌散張量成像(DTI)顯示，與對照組相比，患者吸入氫氣治療6個月后，神經(jīng)元束的平均值顯著增加。

參與者吸入氫氣治療6個月，并在不吸入氫氣的情況下隨訪12 個月。在指定時間對參與者和未進行吸氫治療的患者，進行 DTI檢查。與初始階段相比，吸氫治療的患者情況顯著改善，并得到了保持;在隨后12個月的隨訪中的平均值高于初始值。

如上圖所示，參與研究的兩名患者，吸入氫氣治療6個月，以及之后隨訪12個月的情況。其中，A：初始階段，B：吸入氫氣治療6個月后，C：隨后6個月后的隨訪; D：12 個月后的隨訪。箭頭表示形狀發(fā)生變化的區(qū)域。

研究認為，根據(jù)臨床ADAS-cog和客觀DTI評估，吸入氫氣治療6個月，可改善AD癥狀。此外，在接下來沒有吸氫治療的 6 個月后，這種改善得以維持。這表明吸入氫氣治療，不僅緩解了AD癥狀，而且這種改善結(jié)果具有持續(xù)性。

原因分析

氧化應激在AD發(fā)病中起重要作用，被認為是AD發(fā)病機制的核心因素之一。氧化應激影響許多基因的表達，引起許多病理現(xiàn)象，例如淀粉樣蛋白的產(chǎn)生增加、tau 蛋白的修飾、自噬和細胞凋亡等等。因此，氫氣的抗氧化作用發(fā)揮了良好的神經(jīng)保護特性。

AD 治療或藥物開發(fā)的一項重要策略，是調(diào)節(jié)氧化應激、炎癥和能量代謝，而氫氣在這方面也具備潛力。例如，氫氣通過減少過氧化物來抑制鐵死亡，通過下調(diào)促死亡因子、上調(diào)促抗死亡因子，因此具有抗細胞死亡功能;氫氣通過修飾抑制Ca2+信號傳導的磷脂介質(zhì)，抑制活化T細胞核因子 (NFAT) 轉(zhuǎn)錄通路，從而下調(diào)促炎細胞因子來減輕炎癥。

氫氣具有非極性、非離子、分子量小的特點，允許它通過血腦屏障(BBB)并通過快速擴散輕松到達神經(jīng)元。所以，氫氣治療顯示出改善AD的顯著潛力。

研究結(jié)論

根據(jù) ADAS-cog 和 DTI 的評估，吸入氫氣治療后，AD患者癥狀顯著改善;重要的是，它不僅提供了暫時的緩解，在停止治療的情況下，依然能維持至少6個月的療效。綜上，研究人員建議將吸入氫氣作為AD疾病緩解治療的候選方案。

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參考資料

Ono H, Nishijima Y, Ohta S. Therapeutic Inhalation of Hydrogen Gas for Alzheimer’s Disease Patients and Subsequent Long-Term Follow-Up as a Disease-Modifying Treatment: An Open Label Pilot Study[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16(3): 434.