阿爾茨海默病(AD)是癡呆癥的最常見(jiàn)原因，它會(huì)顯著降低認(rèn)知能力，從而導(dǎo)致記憶力減退和日�；顒�(dòng)受損。在疾病的最后階段，患者失去了對(duì)環(huán)境做出反應(yīng)、繼續(xù)交談和控制自己動(dòng)作的能力。隨著記憶力和認(rèn)知能力的持續(xù)惡化，性格可能會(huì)發(fā)生顯著變化，個(gè)人需要廣泛的照顧。

中國(guó)阿爾茨海默病患者數(shù)量不僅位居世界第一，增速也是全球最快的國(guó)家之一。據(jù)估計(jì)，目前中國(guó)有超過(guò)1000萬(wàn)該病患者。然而，患者的就診率只有25%—26%，接受規(guī)范化治療的患者更少，只有20%左右。阿爾茨海默病越早治療越好，早期識(shí)別癥狀早期干預(yù)，才能避免病情快速發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。

發(fā)病原因

阿爾茨海默病的主要臨床表現(xiàn)有記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等，其病理學(xué)特征為海馬區(qū)以及大腦皮層大量淀粉樣斑塊沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)( Nerve fiber twineing，NFT)和特定腦區(qū)選擇性神經(jīng)元和突觸丟失;組織病理學(xué)研究顯示AD神經(jīng)元細(xì)胞骨架不規(guī)則，突觸異常。

阿爾茨海默病的MRI特征主要表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(MTL)，尤其是海馬體積縮小，嗅球容積減小和杏仁核的萎縮 。目前，與 AD 發(fā)病機(jī)制有關(guān)的因素主要有以下幾個(gè)方面。

1、Aβ(β-淀粉樣蛋白)

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是部分蛋白質(zhì)在大腦中聚集擠死腦細(xì)胞，讓大腦萎縮，腦功能退化，使患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的認(rèn)知障礙等問(wèn)題。在蛋白水平上研究，Aβ斑塊是由β-淀粉樣蛋白(Aβ)生成的 ，而Aβ是由β淀粉樣蛋白前體蛋白(β⁃am⁃yloid precursor protein，APP)水解而產(chǎn)生的，Aβ的沉積會(huì)通過(guò)一系列的途徑導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，進(jìn)而誘發(fā)記憶和認(rèn)知障礙。

2、Tau蛋白

Tau蛋白是神經(jīng)元一些骨架性的結(jié)構(gòu)中的一員，它們?cè)谏窠?jīng)細(xì)胞中非常豐富。正常的Tau蛋白具有可溶性，能夠把營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從胞體運(yùn)送到突觸末端，但是過(guò)度磷酸化的Tau蛋白具有不可溶解性，它在阿爾茨海默病的病理改變中是一種重要的標(biāo)記性蛋白物質(zhì)。

3、人體代謝

研究表明胰島素抵抗、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)、高脂血癥、肥胖或其他代謝疾病的個(gè)體可能增加阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。以糖尿病為例，2型糖尿病患者的發(fā)病是同齡、同性別健康人的2倍。胰島素在認(rèn)知、神經(jīng)解毒和突觸可塑性方面有明確的作用，當(dāng)胰島素信號(hào)作用障礙或胰島素缺乏時(shí)可能導(dǎo)致認(rèn)知缺陷。胰島素信號(hào)的中斷，表現(xiàn)出病理結(jié)果是糖穩(wěn)態(tài)絮亂、生物能量狀態(tài)改變、增加Aβ的積累、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)下降和炎癥途徑的激活。

4、基因

流行病學(xué)研究提示，家族史是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素之一，發(fā)現(xiàn)先天愚型患者患有阿爾茨海默病的危險(xiǎn)性會(huì)明顯增加。進(jìn)一步研究證實(shí)，阿爾茨海默病可能是常染色體顯性基因所致，在病因?qū)W上，引起阿爾茨海默病的發(fā)生可能是由于第21號(hào)、14號(hào)和1號(hào)染色體的突變。

5、膽堿能系統(tǒng)

乙酰膽堿(ChAT)是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)。它在人體大腦皮質(zhì)與海馬中的缺失影響了阿爾茨海默病的癡呆程度。

6、雌激素

雌激素是由卵巢分泌的一種類(lèi)固醇激素，主要作用是促進(jìn)女性生殖器官的發(fā)育和副性征的出現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，還作用于與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)通路，影響學(xué)習(xí)和記憶。

研究表明，處于絕經(jīng)前期，圍絕經(jīng)期或停經(jīng)期的女性更容易發(fā)生阿爾茨海默病，提示阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中性別因素與雌激素信號(hào)降低有關(guān)。阿爾茨海默病是一個(gè)具有性別趨向性的疾病，老年女性發(fā)病率比同齡男性發(fā)病率高2-3 倍，說(shuō)明雌激素水平的下降可以引起阿爾茨海默病。

7、免疫

先天性免疫與阿爾茨海默病相關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)先天免疫蛋白IFITM3的表達(dá)也逐漸增加，研究表明，分泌酶通過(guò)IFITM3受神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)，從而增加阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

8、其他疾病

睡眠質(zhì)量不好會(huì)加重阿爾茨海默病患者的精神行為癥狀，腦外傷可能是阿爾茨海默病的病因之一 。不少研究發(fā)現(xiàn)，像甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇、抑郁癥、精神分裂癥、偏執(zhí)精神病等軀體疾病、心理疾病以及其他功能性精神障礙，可能是阿爾茨海默病的發(fā)病因素。

氫氣的保護(hù)作用

2022年，波蘭科學(xué)院Ryszard Pluta教授領(lǐng)導(dǎo)的專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)，發(fā)表了氫氣在保護(hù)阿爾茨海默病患者神經(jīng)方面的潛在機(jī)制，以及臨床實(shí)施潛力。

如上圖所示，研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)了氫氣對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用，如氫氣可以減輕大腦水腫(Brani edema)、減少淀粉樣蛋白(amyloid)、減少神經(jīng)元糾結(jié)(Neurofibrillary tagles)、降低小膠質(zhì)細(xì)胞活性(Microglia activity)，提高認(rèn)知(Cognition)、保護(hù)線粒體(Protection mitochondria)，這些對(duì)于阿爾茨海默病的預(yù)防和治療，是非常重要的。

案例分析

2022年，《Medical Research Archives》上發(fā)表了日本西島醫(yī)院、順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)院關(guān)于吸氫改善晚期阿爾茨海默病患者生活質(zhì)量的研究。

日本學(xué)者發(fā)表的研究

一位參加該研究的79歲女性患者，吸氫前ADAS-cog評(píng)分已惡化至52(是一個(gè)包含11個(gè)項(xiàng)目的認(rèn)知能力成套測(cè)驗(yàn)，專(zhuān)門(mén)用于檢測(cè)AD嚴(yán)重程度的變化)，患者不記得自己的生日，不會(huì)寫(xiě)自己的名字，也不會(huì)做飯。特別是在上衛(wèi)生間時(shí)，不能用水沖馬桶，也不能用衛(wèi)生紙。她的家人注意到她的狀況，包括她的膀胱和腸道控制能力，正在逐漸惡化。

患者自2019年4月19日開(kāi)始吸入氫氣治療。2020年8月，家屬反饋說(shuō)患者已經(jīng)能在廚房幫助丈夫，還幫忙洗碗;2020年11月18日，其丈夫發(fā)現(xiàn)患者自行如廁，排泄充足。從那以后，她幾乎可以及時(shí)去洗手間排便。

如上圖所示，用于評(píng)估神經(jīng)元完整性的晚期 AD 患者的擴(kuò)散張量圖像。A、B、C、D分別為0、5、29、54個(gè)月時(shí)的影像。

如上圖所示，在FA = 0.1時(shí)，反映整個(gè)神經(jīng)元，在吸入氫氣前(5 - 29個(gè)月)，像素?cái)?shù)逐漸減少(圖A、B)。在FA = 0.2時(shí)，反映神經(jīng)元的完整性較高，像素?cái)?shù)減少說(shuō)明神經(jīng)功能下降。

吸氫2年后，F(xiàn)A= 0.1和FA =0.2處像素?cái)?shù)略有增加，且FA = 0.2處像素?cái)?shù)的增加比FA = 0.1處更明顯(29-53個(gè)月。這些結(jié)果表明，長(zhǎng)期吸入氫氣后神經(jīng)元的完整性有所改善，但可能需要更長(zhǎng)時(shí)間，至少要2年或更長(zhǎng)時(shí)間。

研究結(jié)論

氫氣具有抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞死亡和刺激能量代謝等多種功能。因此，氫氣可能本身就有成為多功能藥物的潛力。 氫氣吸入實(shí)際上已經(jīng)應(yīng)用于多個(gè)臨床領(lǐng)域，最大的特點(diǎn)是對(duì)人體安全無(wú)細(xì)胞毒性，此外還具有通過(guò)氣體擴(kuò)散穿過(guò)血腦屏障的特性，無(wú)需特定的藥物輸送系統(tǒng)進(jìn)入大腦。

同時(shí)，全世界阿爾茨海默病患者的數(shù)量正在迅速增加，吸氫的一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)是成本低。例如使用蒸餾水的氫氣體發(fā)生器每月只需花費(fèi)幾美元，而購(gòu)買(mǎi)一臺(tái)發(fā)生器的價(jià)格約為6000美元，在方便患者家庭治療的同時(shí)，也大大降低了患者負(fù)擔(dān)。

參考資料

任汝靜,殷鵬,王志會(huì),齊金蕾,湯然,王金濤,黃強(qiáng),李建平,謝心怡,胡勇博,崔詩(shī)爽,余小萍,朱圓,劉馨雅,朱怡康,林紹慧,王怡然,黃延焱,胡以松,王學(xué)鋒,王鴻利,褚敬申,王穎,李春波,周脈耕,王剛.中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告2021[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2021,20(04):317-337.DOI:10.16150/j.1671-2870.2021.04.001.

米日妮薩·凱才爾, 閆楚涵, 郭慧芳綜述,等. 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展[J]. 解剖學(xué)研究, 2021, 43(3):6.

Pluta R, Januszewski S, Czuczwar S J. Molecular Hydrogen Neuroprotection in Post-Ischemic Neurodegeneration in the Form of Alzheimer’s Disease Proteinopathy: Underlying Mechanisms and Potential for Clinical Implementation—Fantasy or Reality?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(12): 6591.

Ono H, Nishijima Y, Sakamoto M, et al. Long-Term Inhalation of Hydrogen Gas for Patients with Advanced Alzheimer's Disease: A Case Report Showing Improvement in Fecal Incontinence[J]. Medical Research Archives, 2022, 10(7).