傳統(tǒng)觀點認為，精神疾病的發(fā)生是多巴胺、血清素和谷氨酸等神經(jīng)傳遞功能障礙導(dǎo)致的。近年來，越來越多的研究表明氧化應(yīng)激在精神疾病病理生理學(xué)中的作用。

研究表明，平衡的氧化應(yīng)激狀態(tài)對維持身體的正常功能至關(guān)重要，但高水平的氧化狀態(tài)，會導(dǎo)致蛋白質(zhì)氧化變質(zhì)，引發(fā)疾病。大腦是一個富含脂質(zhì)的器官，耗氧量巨大，缺乏足夠的抗氧化屏障，這使得大腦極易受到氧化應(yīng)激失衡的影響。

研究進展

2022年，北京大學(xué)第六醫(yī)院、北京大學(xué)心理健康研究所的專家團隊，在期刊《antioxidants》(抗氧化劑)上，發(fā)表了氧化應(yīng)激和精神疾病相關(guān)性的研究報告。

我國學(xué)者的研究報告

研究人員認為，不平衡的氧化應(yīng)激與各種精神疾病的病理生理學(xué)密切相關(guān)，如精神分裂癥 (SCZ)、抑郁障礙(MDD)、雙相情感障礙 (BD) 等。

人體內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)由復(fù)雜的抗氧化防御系統(tǒng)確保，包括酶促和非酶促抗氧化劑。酶促抗氧化劑是細胞內(nèi)主要的抗氧化系統(tǒng)，主要包括谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)、過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)。非酶促抗氧化劑包括細胞外液中的主要抗氧化劑系統(tǒng)，例如谷胱甘肽 (GSH)、維生素(例如維生素A、維生素E、維生素C)、尿酸 (UA)、白蛋白、總膽紅素 (TBIL) 和一些金屬離子，如鋅離子等。

抗氧化劑對于我們的身體抵消氧化損傷至關(guān)重要。GST、CAT、SOD和GPX等酶促抗氧化劑，可以抑制過氧化物的形成，并清除自由基。其中，CAT是酶促抗氧化劑之一，能夠?qū)�H2O2(SOD催化超氧陰離子自由基[O2]轉(zhuǎn)化為H2O2)還原到水和分子氧，保護身體免受有害氧化。為了應(yīng)對氧自由基(ROS) 的增加導(dǎo)致的氧化損傷，作為一種補償機制，抗氧化酶的濃度可能會增加。而ADHD患者的CAT水平較低，這與之前的研究一致。此外，治療ADHD的藥物，如哌醋甲酯，可以通過增加CAT的活性來緩解癥狀。

非酶促抗氧化劑，包括尿酸(UA)、白蛋白、膽紅素、鋅、生育酚、抗壞血酸和視黃醇，也在抗氧化系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。以視黃醇為例，它對胚胎發(fā)育至關(guān)重要，尤其是對大腦的發(fā)育。大量證據(jù)表明，視黃醇功能障礙參與精神疾病的發(fā)病機制，如精神分裂癥 (SCZ)和ADHD;抗壞血酸作為一種神經(jīng)保護化合物，高度集中在大腦中并調(diào)節(jié)神經(jīng)元和突觸的功能，而ADHD與抗壞血酸減少顯著相關(guān)。

ADHD的抗氧化治療靶點

墨西哥城費德里科·戈麥斯兒童醫(yī)院的研究人員，2020年發(fā)表的一篇研究報告指出，人體細胞具有通過激活 Nrf2通路，來增強其抗氧化防御能力。因此，Nrf2通路激活以對抗ROS的積累。Nrf2激活劑已被提議作為神經(jīng)退行性和神經(jīng)精神疾病的抗氧化靶點，以抵消氧化應(yīng)激導(dǎo)致的損傷。因此，抗氧化劑有望用于ADHD的輔助治療。

Nrf2-ARE是目前最為重要的抵抗內(nèi)外界氧化應(yīng)激的防御性傳導(dǎo)通路。其中，核因子紅細胞相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-related factor2，Nrf2)是管理和控制內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)最重要的分子，可通過誘導(dǎo)相關(guān)蛋白質(zhì)的表達，比如血紅素氧合酶1(heme oxygenase 1，HO-1)，來對抗氧化應(yīng)激和各種毒性物質(zhì)。由于其內(nèi)源性特點，所以研究氫氣對其的調(diào)節(jié)，可為實現(xiàn)有效、可控的抗氧化改善開辟新途徑。

研究發(fā)現(xiàn)，正常小鼠暴露于高濃度氧(98%)60小時后，吸入2%氫氣，可使有關(guān)Nrf2的基因上調(diào)，增加mRNA轉(zhuǎn)錄和HO-1蛋白的表達，改善高氧肺損傷;但在Nrf2-/-小鼠中，氫氣并不能緩解高氧肺損傷或誘導(dǎo)HO-1，這表明氫氣可以通過誘導(dǎo)Nrf2相關(guān)因子(如HO-1)的表達，來改善高氧性肺損傷。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，口服乳果糖可激活腦中Nrf2的表達，對大鼠的腦缺血/再灌注損傷具有一定緩解作用。

我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可作為活性氧(ROS)猝滅劑，減弱氧化應(yīng)激造成的損傷，并維持細胞(人黑素細胞)中的線粒體穩(wěn)態(tài)，這是因為氫氣激活β-catenin/Nrf2軸。

分析原因，研究人員認為，氫氣具有拮抗H2O2誘導(dǎo)的黑素細胞中β-連環(huán)蛋白水平的降低。根據(jù)報道，氫氣可抑制針對軟骨退化的異常β-連環(huán)蛋白激活。因此，氫氣可能在不同組織和/或細胞類型中，以不同方式調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 通路，以預(yù)防各種疾病。

研究結(jié)論

與傳統(tǒng)的抗氧化劑相比，氫氣治療具有自身獨特的優(yōu)點。首先，氫氣體積比較小，具有良好的組織穿透性，可以快速地透過膜屏障而到達作用部位。同時，氫氣是一種性質(zhì)溫和且具有生物選擇性的抗氧化物質(zhì)。這些特性決定了氫氣是一種新型、易取、低毒、有效的抗氧化劑，并具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

由于氫氣取材易、副作用小、成本低，并且治療作用獨特而顯著，使得氫氣有望成為今后治療包括ADHD在內(nèi)的多種疾病的新手段。

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參考資料

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